Uso del Ácido Zoledrónico para Evitar la Pérdida de Hueso después de un Trasplante Renal

• AUTOR : Haas M, Leko-Mohr Z, Oberbauer R
• TITULO ORIGINAL : Zoledronic acid to prevent bone loss in the first 6 months after renal transplantation
• CITA : Kidney International 63: 1130-1136, 2003
• MICRO : Dos infusiones intravenosas de ácido zoledrónico evitaron la pérdida de hueso después de 6 meses del trasplante renal, dado que aumentaron el promedio de la concentración trabecular de calcio. En los pacientes tratados con el fármaco se observó, además, un aumento de la superficie osteoide y de la densitometría de la columna lumbar, la cual empeoró en el grupo asignado a placebo, a pesar de recibir 1 000 mg diarios de citrato de calcio.

Introducción

El trasplante renal es el tratamiento de elección en los pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, pero existe el riesgo de osteodistrofia luego del procedimiento, sobre todo durante los primeros 6 meses, dado que en este período se pierde hasta el 10% de la densidad mineral ósea. La alteración ósea es multifactorial y se asemeja a una combinación de distintas entidades; algunas causas previas de osteodistrofia son el hiperparatiroidismo secundario, las alteraciones del metabolismo de la vitamina D, la resistencia a la hormona paratiroidea por parte del hueso, la inmovilidad del paciente, el hipogonadismo, la amiloidosis o la toxicidad por aluminio. Algunos fármacos que, en ocasiones, se utilizan en los pacientes con insuficiencia renal y que, a largo plazo, contribuyen a la pérdida de hueso son los esteroides, los inmunosupresores y los diuréticos de asa. Por su parte, la principal causa de insuficiencia renal terminal es la nefropatía por diabetes, enfermedad que, por sí misma, se asocia con osteoporosis. Si bien después del trasplante renal algunos de estos factores se resuelven, en ocasiones aparecen otras causas de osteodistrofia, incluso peores, como el uso de corticosteroides en altas dosis inmediatamente luego del procedimiento, la inmunosupresión con antagonistas de la calcineurina, la alteración tubular renal de la reabsorción de calcio y fósforo, y el empeoramiento de las alteraciones metabólicas en los pacientes con diabetes.

Tanto en niños como en adultos, y en estadios tempranos y tardíos, la pérdida ósea después del trasplante renal se ha estudiado en profundidad mediante densitometría y morfometría, pero pocos estudios han evaluado la arquitectura ósea. En un estudio, se observaron cambios secuenciales en la morfología del hueso en 20 jóvenes sin diabetes u otras comorbilidades graves, la mitad de los cuales habían sido trasplantados en forma preventiva e, incluso en estas condiciones ideales, la histomorfometría mostró un desequilibrio en la remodelación ósea debido a que la tasa de formación estaba reducida y el tiempo de formación, prolongado. En otra investigación, se evaluó si el uso de dosis bajas de esteroides se asociaba con menor pérdida de hueso en 20 pacientes y se detectó que había mayor volumen de hueso trabeculado, pero sin resolución de las alteraciones del metabolismo óseo después de 2 años del trasplante. Diversos estudios evaluaron la osteodistrofia luego del trasplante mediante densitometría y biomarcadores de recambio óseo, pero los autores consideran que no son parámetros adecuados para observar los cambios morfológicos y de la arquitectura del hueso, y su valor para discriminar entre las distintas causas de osteodistrofia de origen renal o para detectar a los pacientes con riesgo de fracturas es moderado. Consideran que un estudio más adecuado para evaluar el éxito de una intervención es la medición de la distribución de densidad de mineralización ósea (DDMO), que se realiza mediante estudios cuantitativos de imágenes de dispersión de electrones en muestras de biopsia de hueso. A diferencia de la densitometría por rayos X, la DDMO permite discriminar entre el volumen del hueso y su grado de mineralización.

El ácido zoledrónico es un nuevo bisfosfonato que inhibe, con gran potencia, la resorción ósea por parte de los osteoclastos. Hay pruebas de que evita la osteoporosis asociada con la deficiencia de estrógenos y que detiene la progresión de la osteólisis. Además, parece reducir, en forma directa, la degradación de colágeno de tipo II en los pacientes con enfermedad de Paget, y es más potente que el pamidronato en dos a tres órdenes de magnitud, con tres veces mejor tolerabilidad.

Métodos

En el presente estudio se incluyeron 28 adultos que realizaban hemodiálisis y habían recibido su primero o segundo aloinjerto cadavérico de riñón. Del total de pacientes incluidos, 24 recibían 0.25 a 0.5 µg de 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25[OH]2D3) diarios. Se excluyó a quienes habían recibido calcitonina o bisfosfonatos, y a los que presentaban hipocalcemia.

Se seleccionaron 20 individuos que presentaron niveles de creatinina plasmática < 2 mg/dl dentro de las primeras 2 semanas del trasplante y un núcleo de biopsia de hueso obtenido de la cresta ilíaca durante el procedimiento que fuera representativo, y se los aleatorizó para recibir 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa o bien placebo, junto con 250 ml de solución salina, en infusiones de 15 minutos de duración. De los 8 pacientes que debieron ser excluidos, 2 murieron en la primera semana posterior al trasplante debido a un paro cardíaco; en 4, los niveles de creatinina plasmática en las primeras 2 semanas eran > 2 mg/dl; en uno, la muestra de biopsia de hueso no era adecuada y otro decidió no participar en el estudio antes de la primera infusión.

Después de 3 meses de la primera infusión se realizó otra con la misma dosis. En todos los casos se suplementó a los participantes con 1 000 mg diarios de citrato de calcio, pero no con vitamina D. El esquema de inmunosupresión consistió en metilprednisolona, micofenolato mofetilo y ciclosporina, excepto en 2 integrantes del grupo placebo y en uno del otro grupo que recibieron tacrolimús en lugar de ciclosporina. Se repitió la biopsia de hueso a los 6 meses del trasplante, y se utilizaron ambas muestras para analizar la histología y la histomorfometría, con morfometría en 3 dimensiones (evaluación de volumen de hueso trabecular y osteoide, y superficie osteoide, de osteoblastos, de osteoclastos y erosionada), densitometría ósea por rayos X y DDMO; se utilizó la clasificación de Delling para los casos con osteodistrofia renal. Inmediatamente antes del trasplante, y una vez por mes luego del procedimiento, se tomaron muestras de sangre para la determinación de marcadores bioquímicos de hueso, como fosfatasa alcalina, osteocalcina, hormona paratiroidea intacta, péptidos de colágeno de tipo I y 1,25(OH)2D3. Para el análisis estadístico se realizaron pruebas de la t de Student, no paramétricas de Wilcoxon, de Mann-Whitney y regresión lineal múltiple, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Las características basales fueron similares entre los 2 grupos, excepto la DDMO y la superficie de osteoclastos. Seis de los pacientes se negaron a ser sometidos a una segunda biopsia de hueso, por lo que al finalizar el estudio se realizaron 14 de estos procedimientos, y una muestra en este grupo consistía principalmente en callo óseo, por lo que se la incluyó en el análisis. En el grupo que recibió ácido zoledrónico, hubo 7 individuos con muestras previas y posteriores al trasplante, y en el grupo asignado a placebo, 6. El promedio de la dosis acumulativa de metilprednisolona en los primeros 6 meses luego del trasplante fue de 2.9 + 0.4 g en los 10 pacientes que recibieron placebo y de 3 + 0.8 g en los 10 tratados con el bisfosfonato; en los 6 y 7 de cada grupo, respectivamente, con segundas biopsias de hueso disponibles, los promedios fueron de 2.4 + 0.7 y 2.7 + 0.6 g, en ese orden.

La distribución de la osteodistrofia renal era similar entre los 2 grupos al comienzo del estudio y se observó una reducción de las características histomorfológicas de la enfermedad con alto recambio óseo (menor superficie erosionada, de osteoblastos y de osteoclastos) después de los 6 meses en ambos. La media de la superficie de osteoblastos y osteoclastos fue similar entre los grupos, pero la superficie osteoide aumentó significativamente en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico, a diferencia del grupo asignado a placebo, en el que no se modificó. No se observaron signos clínicos o bioquímicos compatibles con osteomalacia en ningún individuo que había recibido el fármaco. Se registró una diferencia significativa en la media de la calcificación trabecular entre los grupos al comienzo del estudio, dado que en quienes recibirían posteriormente ácido zoledrónico la concentración fue mayor, pero en éstos el calcio trabecular también había aumentado tras la intervención, a diferencia del grupo asignado a placebo, en el que no se modificó. Se observó una correlación significativa de este parámetro después de 6 meses con los valores basales (p = 0.03) y, tras ajustar por esta variable, no se hallaron diferencias significativas entre los grupos (p = 0.08).

Se detectó un aumento significativo del contenido mineral de la columna lumbar y del puntaje Z luego de la intervención en los tratados con ácido zoledrónico, sin cambios en el cuello femoral, el triángulo de Ward y el trocánter, mientras que en quienes recibieron placebo se redujo significativamente la densidad ósea en todas esas regiones. El segmento intertrocantéreo se mantuvo constante en ambos grupos. Los niveles de osteocalcina, péptidos de colágeno de tipo I y hormona paratiroidea intacta se redujeron enseguida luego del trasplante y los primeros 2 (indicadores de mayor formación y resorción ósea) estaban significativamente reducidos en el grupo tratado con el bisfosfonato. Los niveles de hormona paratiroidea y fosfatasa alcalina no fueron significativamente diferentes entre los grupos, pero la 1,25(OH)2D3 aumentó (de 10 + 3 pg/ml a 27 + 9 pg/ml, p < 0.05, y de 8 + 3 pg/ml a 13 + 10 pg/ml en quienes recibieron placebo y ácido zoledrónico, respectivamente) en ambos. La función renal no se modificó luego de la administración del fármaco; la creatinina plasmática fue similar entre los grupos y en cada grupo luego del tratamiento, y no hubo diferencias significativas en los niveles de calcio o de fósforo al inicio ni al final del estudio.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio, 2 infusiones intravenosas de ácido zoledrónico, un bisfosfonato, evitó la pérdida de hueso después de 6 meses del trasplante renal, dado que se asoció con un aumento del promedio de la concentración trabecular de calcio. No se observaron diferencias significativas entre los grupos tras 6 meses del procedimiento, luego de realizar ajustes por las diferencias basales en la concentración de calcio, hecho que los autores atribuyen al tamaño de la muestra. En los pacientes tratados con el fármaco, se observó, además, un aumento de la superficie osteoide y de la densitometría de la columna lumbar, la cual empeoró en el grupo asignado a placebo, a pesar de recibir 1 000 mg diarios de citrato de calcio. Hay pruebas de que en los primeros no se produjo osteomalacia y mejoraron los parámetros de DDMO, lo que sugiere una mayor mineralización trabecular.

Ref : ENDO, NEFRO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Nefrología