Efectos Paradójicos de la Terapia Farmacológica

• AUTOR : Smith S, Hauben M, Aronson J
• TITULO ORIGINAL : Paradoxical and Bidirectional Drug Effects
• CITA : Drug Safety 35(3):173-189, 2012
• MICRO : Los efectos paradójicos y bidireccionales de los fármacos complican la evaluación de las reacciones adversas, la farmacovigilancia y el enfoque clínico. Una apreciación de la complejidad de los fenómenos involucrados puede brindar un adecuado punto de partida para su análisis.

Introducción

Una «reacción paradójica a un fármaco» es la aparición de un resultado opuesto al esperado. Se reconocen tres tipos: una respuesta paradójica a una indicación habitual; la aparición paradójica de una enfermedad para la cual el fármaco es habitualmente indicado, cuando el fármaco está siendo utilizado para una indicación alternativa; y una respuesta paradójica respecto a algún aspecto farmacológico del medicamento, pero sin relación con la indicación usual.

Los efectos no anticipados no pueden ser categorizados como paradójicos. Como ejemplo puede mencionarse la eritropoyetina; la eritrocitopenia y la aplasia eritrocítica aparecidas durante su uso pueden ser consideradas paradójicas, no así la progresión del crecimiento tumoral, que es un efecto no anticipado.

Los efectos pseudoparadójicos se diferencian de los paradójicos en que hay algún factor (en general desconocido por el médico) que causa el efecto inesperado; por ejemplo, un fármaco fabricado defectuosamente que provoca empeoramiento de la enfermedad por ausencia del agente activo, o la presencia de un contaminante, excipiente o impureza que es responsable de la aparición de un efecto no esperado.

Las reacciones bidireccionales suceden cuando un fármaco produce efectos opuestos (en el mismo o en distintos individuos), pero en órganos o sistemas diferentes o no relacionados con aquellos en los que se espera que el agente ejerza efecto. Un ejemplo es la aparición de hipoglucemia o hiperglucemia asociada con el uso de antibióticos como las fluoroquinolonas.

Algunos efectos adversos paradójicos y bidireccionales son comunes y bien conocidos, por ejemplo, excitación en el paciente pediátrico luego de la administración de midazolam, arritmias cardíacas con algunos fármacos antiarrítmicos, efectos adversos de los diuréticos, nitratos, opioides y betabloqueantes en pacientes con infarto de miocardio y bradicardia paradójica con dosis bajas de atropina. Estos efectos pueden asociarse con una familia específica de fármacos (por ejemplo, aumento en la frecuencia de suicidios con los antidepresivos), o producir morbilidad específica (por ejemplo, edema pulmonar con el uso de hidroclorotiazida). Ciertos antídotos toxicológicos pueden producir efectos paradójicos graves: la infusión de dextrosa puede agravar la hipoglucemia en la intoxicación por sulfonilureas, y el azul de metileno puede inducir hemólisis.

Las reacciones paradójicas y bidireccionales no reconocidas pueden complicar la evaluación de nuevos fármacos (efectos adversos bidireccionales importantes pueden quedar ocultos al promediar datos o mostrar solamente las medidas de tendencia central). Además, estas reacciones pueden ser utilizadas para beneficio del paciente. Por ejemplo, la administración de estrógenos favorece la implantación ovular, pero este efecto varía en función del tiempo: la administración prolongada de estrógenos en anticonceptivos orales o la administración poscoital inmediata evitan la ovulación y la implantación del óvulo. Los antagonistas de los receptores beta, que producen mayor compromiso del corazón en insuficiencia, pueden a la vez mejorar el estado funcional, disminuir la mortalidad y la tasa de internaciones. Los diuréticos tiazídicos producen beneficio por antidiuresis paradójica en el paciente con diabetes.

Los ejemplos mencionados, y muchos otros, forman parte de lo que se ha dado en llamar «farmacología paradójica».

Mecanismos

El fenómeno de hormesis brinda un punto de partida útil para estudiar los efectos paradójicos. Se define como «una curva bifásica de dosis-respuesta, con efectos beneficiosos o excitatorios a dosis bajas y adversos o inhibitorios a dosis altas». Otra definición más amplia es «la reversión de un efecto determinado entre el rango bajo y alto de dosificación». El término se aplicó originalmente en toxicología para describir el aparente efecto protector observado en algunos tóxicos a dosis bajas. Los mecanismos postulados para explicar estos fenómenos incluyen mejoría en la detoxificación, descarga celular y excreción; alteración en la expresión de genes y del ciclo celular; apoptosis; aumento de la reparación del ADN, de la eliminación de proteínas dañadas, de las funciones inmunes y de las defensas antioxidantes.

Estos mecanismos, surgidos de estudios con animales, tisulares o celulares, explican, sin embargo, solo una parte de la hormesis. Los efectos bidireccionales y paradójicos de importancia clínica no siguen un patrón definido de dosis-respuesta y a veces pueden presentarse en forma errática u oscilante. Esto refleja la complejidad de los sistemas biológicos en general y humanos en particular.

En la perspectiva de los sistemas complejos, se habla de «conductas emergentes» para significar las progresivas complejidades que aparecen al pasar de los componentes subcelulares a células, tejidos, órganos e individuos. Estas «conductas» no son necesariamente obvias ni pueden ser completamente predichas desde los componentes individuales. Hay dos premisas competitivas en la hormesis: la estimulación directa y la respuesta compensatoria. La interacción entre ambas produce una amplia gama de respuestas en los sistemas, incluyendo efectos paradójicos y bidireccionales. La interacción se multiplica desde el nivel subcelular hasta el individuo completo en intrincadas complejidades crecientes, que dan por resultado el «efecto final observado». Muchas curvas biológicas exhiben comportamientos bifásicos o paradójicos. La curva de Frank-Starling (que describe el comportamiento del gasto cardíaco a diferentes niveles de volumen de fin de diástole ventricular), la relación del gasto cardíaco con la frecuencia cardíaca y muchos otros presentan el fenómeno de incremento de la función hasta cierto punto, y luego una disminución más allá de ese punto.

Los sistemas complejos son sistemas dinámicos. Las oscilaciones, histéresis, periodicidad y compensación son fenómenos inherentes a los sistemas biológicos. La respuesta en un momento dado puede depender de cuál fue el estado inmediatamente anterior.

Cada sistema en particular determinará un tipo de respuesta ante un fármaco de acuerdo con las interacciones dentro de cada nivel. Asimismo, cada nivel presenta su cronología intrínseca de respuesta. Por ejemplo, las propiedades complejas del oxígeno a nivel celular revelan el equilibrio entre la necesidad imprescindible para la existencia de la célula y el peligro de oxidación potencialmente letal.

Las reacciones paradójicas pueden ser también resultado de respuestas integradas en niveles sistémicos significativamente distantes. Por ejemplo, en el caso de los salicilatos, la acción antipirética frente al efecto de producción de fiebre por desacople de la respiración mitocondrial.

El factor tiempo puede determinar la respuesta observada. Los efectos divergentes o bidireccionales pueden aparecer durante la administración del fármaco o más tardíamente, según sea la cronología de las reacciones en los múltiples niveles. Los mecanismos involucrados incluyen la inactivación temporal del receptor, la naturaleza oscilatoria de éste, la aparición de sustancias competidoras en el metabolismo posterior o la producción de un metabolito con acceso a un compartimiento biológico diferente.

Son muchos los patrones de efectos paradójicos y bidireccionales que pueden observarse. Algunos fármacos pueden tener propiedades intrínsecas divergentes respecto a un receptor determinado (por ejemplo, el flumazenil, los betabloqueantes con propiedades simpaticomiméticas, los agonistas parciales del receptor beta-adrenérgico); los compuestos quirales (que existen en diversas configuraciones geométricas) pueden presentar diferentes comportamientos farmacocinéticos; las mezclas racémicas pueden tener perfiles de efectos paradójicos; los enantiómeros y metabolitos de una sustancia pueden producir efectos divergentes.

Conclusiones

Los efectos paradójicos y bidireccionales de los fármacos complican la evaluación de las reacciones adversas, la farmacovigilancia y el manejo clínico. Una apreciación del panorama de las complejidades de los fenómenos involucrados puede brindar un adecuado punto de partida. El resumen mencionado anteriormente puede transformarse en un recurso útil de farmacología y toxicología básica y clínica.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología