El Tapentadol se Asocia con Efectos Agonistas Opioides e Inhibición de la Recaptación de Noradrenalina

• AUTOR : Tzschentke T, Christoph T, Kögel B
• TITULO ORIGINAL : The Mu-Opioid Receptor Agonist/Noradrenaline Reuptake Inhibition (MOR-NRI) Concept in Analgesia: The Case of Tapentadol
• CITA : CNS Drugs 28(4): 319-329, Abr 2014
• MICRO : El tapentadol es un analgésico con una eficacia comparable a la de opioides clásicos y potentes como la oxicodona, con la ventaja de una tolerabilidad gastrointestinal mayor. Posiblemente, esto se debe a su afinidad moderada por los receptores opioides mu y a su naturaleza de inhibidor de la recaptación de noradrenalina, que además se traduce en un perfil de efectos adversos más favorable. 

Introducción

La estrategia farmacológica de objetivo único que suele utilizarse en la terapéutica de la mayoría de las enfermedades puede fallar en ciertas situaciones clínicas, y el dolor es un claro ejemplo de este fenómeno. Su compleja naturaleza fisiopatogénica y la implicación de varios sistemas neuroquímicos en su generación pueden explicar la alta proporción de pacientes que no logran controlar su dolor con agentes de farmacodinamia demasiado específica, o experimentan efectos adversos que llevan a una baja adhesión terapéutica. Estos hechos se observan frecuentemente en individuos bajo tratamiento con agonistas de los receptores opioides µ (ROM), por lo que la combinación de un opioide con un analgésico que utilice una vía distinta (como un antiinflamatorio no esteroide) es una opción válida. Por otro lado, la dosificación de dos compuestos puede ser complicada y llevar a cambios en sus propiedades farmacocinéticas e interacciones indeseadas. En este escenario, la combinación de varios mecanismos de acción en un solo fármaco es una alternativa potencialmente beneficiosa.

El objetivo de la presente revisión es la presentación del tapentadol, un novedoso agonista opioide que también posee propiedades como inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRNA).

Agonismo de ROM e IRNA como mecanismos analgésicos sinérgicos

Los opioides y la noradrenalina presentan una actividad analgésica sinérgica plenamente documentada por estudios que utilizaron desipramina (un IRNA tricíclico), clonidina (agonista alfa-adrenérgico), morfina y otros compuestos relacionados. La catecolamina es un neurotransmisor clave en las vías descendentes inhibitorias que reducen la percepción dolorosa. Otras moléculas similares, como la serotonina, tienen impactos ambiguos en las vías del dolor, por lo que los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) no potencian el efecto de los opiáceos y no suelen utilizarse como analgésicos.

El tramadol representa un excelente ejemplo del enfoque multimodal del tratamiento del dolor, debido a que es una molécula que combina el agonismo de los ROM con las facultades de IRNA e IRS. Debido a este perfil farmacodinámico, es una molécula muy útil en el tratamiento del dolor en el escalón II de la escala de la OMS. Sin embargo, el receptor serotoninérgico preciso sobre el cual este fármaco ejerce indirectamente su acción todavía no está claro, y la interacción de sus distintos mecanismos de acción tampoco se conoce con exactitud. Esto puede deberse a que las distintas actividades del compuesto se observan en magnitudes distintas según se trate del enantiómero (+) o (-), o bien de un metabolito de la molécula original, que puede incluso considerarse un profármaco. Este fenómeno implica que el tramadol no sea realmente un agente con múltiples mecanismos de acción, sino una mezcla racémica de distintas variantes químicas con propiedades distintivas individuales.

Tapentadol, el primer ROM-IRNA

El desarrollo del tapentadol tuvo como objetivo primordial el aprovechamiento de las ventajas de la terapia analgésica multimodal: el control adecuado del dolor, la mitigación de los efectos adversos de la monoterapia y la eliminación de las desventajas de la polifarmacia. En ese sentido, la combinación de un perfil opioide eficaz en la analgesia aguda con un efecto noradrenérgico útil ante el dolor neuropático crónico es particularmente promisoria. La intrincada interacción entre ambos mecanismos, en la que la activación de los ROM genera, entre otras acciones, la liberación de noradrenalina, es la base del sinergismo de potenciación que se observa al combinar agonistas opioides e IRNA, y puede ser la causa de la alta potencia y eficacia del tapentadol, comparable a opiáceos con una afinidad mucho mayor por sus receptores. Además, la presencia de actividad dual en la misma molécula elimina la potencial disociación temporal o metabólica que puede aparecer al utilizar combinaciones de fármacos.

Pruebas experimentales del mecanismo de acción del tapentadol

Estudios de ligandos le otorgan al tapentadol una afinidad por los ROM 18 veces menor que la de la morfina. Sobre sus interacciones con distintos sistemas aminérgicos, el fármaco produjo aumentos significativos en la liberación de noradrenalina, sin impactos de importancia en los niveles extracelulares de serotonina en animales. En modelos experimentales preclínicos, se observó la naturaleza opioide de la acción analgésica del compuesto, ya que sus efectos a ese nivel fueron reversibles con el uso de naloxona, un conocido bloqueante µ. De manera notable, el impacto de dicho antagonista fue significativamente menor que el que se observó sobre el mismo modelo bajo tratamiento con morfina, un fenómeno indicativo de la naturaleza multimodal del tapentadol. Otro antagonista del efecto del agente en cuestión fue la yohimbina, un bloqueante alfa, lo que da cuenta de su acción sobre receptores adrenérgicos. En cuanto a su acción sobre los ROM, se comprobó que los ratones con deficiencia de dicho receptor son menos sensibles a su efecto antinociceptivo que los mismos animales en estado salvaje. Adicionalmente, en escenarios que reproducen el dolor agudo, el tapentadol demostró ser entre 2 y 3 veces menos potente que la morfina, pero la tendencia se revirtió en modelos de dolor neuropático, lo que puede deberse al efecto noradrenérgico diferencial del primer agente y al impacto de los distintos receptores en cada situación.

En cuanto a los efectos adversos típicos de los opioides, el perfil observado para el tapentadol en animales es promisorio, con escasos vómitos y náuseas aun en dosis elevadas, un equilibrio de la potencia analgésica y de la inhibición de la motilidad intestinal más favorable que el de la morfina y con escasas pruebas de dependencia física según perfiles de abstinencia o administración de naloxona. Esta última apreciación también está comenzando a ser considerable en ensayos clínicos en fase II y III; sin embargo, se necesitarán estudios más grandes, profundos y prolongados para completar el panorama. Este fenómeno puede deberse a un efecto adrenérgico análogo al que se observa con la clonidina, un agonista de los receptores alfa que es utilizado para el control sintomático del síndrome de abstinencia a diversos tóxicos.

Un aspecto importante de los opioides es la posibilidad de abuso. Debido a su perfil en cuanto a los circuitos de refuerzo y recompensa en roedores, se recomienda cierto control sobre la prescripción y venta del tapentadol, pero la información inicial proveniente de la experiencia durante la comercialización del fármaco indica tasas de abuso menores a las esperadas, lo cual puede a su vez deberse a la actividad de un agente como IRNA.

Conclusión

El tapentadol es un analgésico con una eficacia comparable a la de opioides clásicos y potentes como la oxicodona, con la ventaja de una tolerabilidad gastrointestinal mayor. Posiblemente, esto se debe a su afinidad moderada por los ROM y a su naturaleza de IRNA, que además se traduce en un perfil de efectos adversos más favorable

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología