La Combinación de Capecitabina y Bevacizumab es Util en el Cáncer de Mama Mestastásico

• AUTOR : Miles D, Zielinski C, Robert N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combining Capecitabine and Bevacizumab in Metastatic Breast Cancer: A Comprehensive Review
• CITA : European Journal of Cancer 48(4):482-491, Mar 2012
• MICRO : La combinación de capecitabina y bevacizumab en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico HER2 negativo es efectiva, dado que prolonga en forma significativa la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta, independientemente de las características clínicas de las pacientes.

Introducción

La capecitabina es un fármaco de uso probado en cáncer de mama metastásico, ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia o agentes biológicos, y cada vez con mayor frecuencia se la utiliza como primera línea de tratamiento, dado que demostró ser eficaz y bien tolerada. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal específico contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF por sus siglas en inglés), y en combinación con taxanos demostró eficacia como primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico HER2 negativo, ya que en dos ensayos aleatorizados en fase III mejoró la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta.

La combinación de bevacizumab con la quimioterapia sin taxanos y el uso de capecitabina es de gran relevancia para las personas que no pueden recibir estos fármacos, por ejemplo en los casos en los que la enfermedad progresó luego del tratamiento con estas drogas, o entre quienes prefieren no hacerlo ya que no aceptan sus efectos adversos, como la alopecia y la neuropatía. Todas estas razones favorecen el empleo de la combinación de capecitabina y bevacizumab, que en modelos de xenoinjertos demostró tener un efecto inhibitorio sinérgico, aparentemente mediado por sus efectos citotóxicos y antiangiogénicos sobre el crecimiento tumoral, así como un beneficio significativo en términos de supervivencia. El objetivo de este estudio fue evaluar el uso de capecitabina en combinación con bevacizumab.

Combinación de capecitabina y bevacizumab en cáncer de mama metastásico y temprano

Un estudio aleatroizado en fase III, realizado con 1 237 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo que no habían recibido anteriormente quimioterapia evaluó el efecto del tratamiento con capecitabina o taxanos en monoterapia o combinación con bevacizumab o placebo, o combinación de antraciclinas. La cohorte que recibió capecitabina fue seguida durante una mediana de 15.6 meses, y el estudio demostró que cuando se administró capecitabina en combinación con bevacizumab la supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor que cuando era administrada con placebo. El hazard ratio (HR) fue de 0.69, con un intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.56 a 0.84 (p < 0.001), lo que representó 31% de reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el primer grupo, en comparación con el segundo. La mediana de la progresión libre de enfermedad fue de 8.6 meses entre los primeros y 5.7 meses en los que recibieron capecitabina y placebo, y se demostró coherencia en los efectos descritos en todos los subgrupos en los que se estratificó la muestra (edad, estado de receptores hormonales y sitios de metástasis). También se detectaron mejores tasas de respuesta cuando se utilizó bevacizumab (35% contra 24%, p = 0.0097), pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global o al año.

La incidencia de efectos adversos graves fue superior cuando se administró capecitabina y bevacizumab (24% contra 19%), pero la proporción de pacientes que debieron abandonar el estudio fue idéntica entre estos grupos (12%). Se comprobaron defunciones relacionadas con el tratamiento en 1.5% de los pacientes que recibieron ambos fármacos, en comparación con 2.5% de aquellos a quienes se administró capecitabina y placebo. La incidencia y la gravedad de los efectos adversos atribuidos al bevacizumab no fueron muy diferentes de las que habían sido informadas previamente, dado que este fármaco se asoció con tasas de hasta 10% de hipertensión arterial grado 3 o mayor, y 2% de casos de proteinuria. La incidencia de tromboembolismo venoso fue levemente mayor cuando este fármaco se utilizó en combinación (5% contra 4% en monoterapia).

Una investigación aleatorizada posterior, también en fase III, evaluó el empleo de bevacizumab o placebo en pacientes que recibieran además quimioterapia, y se detectó que quienes recibieron el fármaco presentaban un HR de supervivencia libre de progresión de 0.78 (IC 95%: 0.64 a 0.93, p = 0.0072), lo que representaba 22% de reducción del riesgo de progresión o muerte. La mediana de la progresión libre de enfermedad fue de 7.2 meses, en comparación con 5.1 con los que sólo recibieron quimioterapia. Si bien se detectó que la supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo que recibió capecitabina y bevacizumab que en el de capecitabina y placebo, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la supervivencia global; en la primera cohorte se registraron más efectos adversos que llevaron al abandono del tratamiento (12% contra 7%), aunque con menor incidencia de efectos adversos graves (19% contra 26%) y letales (1% contra 4%).

Otro estudio en fase III, que evaluó el uso de capecitabina en monoterapia o en combinación con bevacizumab pero en pacientes cuya enfermedad había progresado a pesar de haber sido tratados anteriormente con antraciclinas y taxanos, no pudo detectar diferencias significativas con el uso de bevacizumab en términos de supervivencia libre de enfermedad, pero sí se observaron tasas de respuesta mayores (20% contra 9%, p = 0.001). Se sugirió que los pacientes obtienen mayor beneficio del bevacizumab cuando éste es utilizado como primera o segunda línea de tratamiento en la enfermedad metastásica, posiblemente por la redundancia de vías de angiogénesis que se observa en los estadios tardíos de la enfermedad, que hace que un único inhibidor no sea suficiente para evitar la progresión del tumor. En cuanto a la tolerabilidad, se observó que la combinación de bevacizumab y capecitabina no tenía un gran impacto sobre la frecuencia o gravedad de los efectos adversos relacionados con el segundo fármaco, y si bien se detectaron casos de efectos adversos atribuidos al bevacizumab, no fueron, por lo general, clínicamente relevantes.

Existen varios estudios con un solo grupo de tratamiento en la bibliografía, cuyos resultados son comparables con los anteriormente descritos. Incluso hay pruebas de que el uso de quimioterapia metronómica con bevacizumab es un enfoque viable, dado que podría generar control de la enfermedad a largo plazo, sin mayor toxicidad. En cuanto al papel de estos fármacos en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo, varios estudios apoyan el uso de la capecitabina en combinación con drogas que actúan específicamente contra este receptor, y aunque hay menos información sobre el bevacizumab en este contexto, existen pruebas de que la tasa de respuesta sería de 48% y la mediana supervivencia total de 43.8 meses tras la administración de bevacizumab y trastuzumab; además, con el agregado de capecitabina se podría obtener 73% de respuesta y una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 14.4 meses, con buena tolerbillidad.

No existe suficiente información sobre la eficacia de la combinación de capecitabina y bevacizumab en el cáncer de mama temprano, pero un estudio piloto con pocos pacientes detectó que, cuando se la utilizó como neoadyuvancia, el 22% de las pacientes presentaron respuesta histopatológica completa, mientras que en otra investigación este esquema se asoció con toxicidad importante, especialmente mucositis y síndrome de mano y pie.

Conclusiones

La combinación de capecitabina y bevacizumab representa un esquema de primera línea activo para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo, dado que prolonga en forma significativa la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta, en comparación con los esquemas de capecitabina y placebo, aunque no se observaron diferencias en la supervivencia global, con alta tolerabilidad. A pesar de las distintas características de los pacientes incluidos en cada estudio, se observaron resultados similares en cuanto a eficacia, a excepción de los individuos que habían recibido tratamiento intenso anteriormente, por lo que se sugiere la utilización de bevacizumab en etapas tempranas de la enfermedad para maximizar su efecto. Esta combinación es útil en pacientes que no puedan o no quieran recibir los esquemas de paclitaxel y bevacizumab, pero aún no se ha demostrado la no inferioridad del primer esquema de tratamiento.

Ref : GINECO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología