Farmacocinética de la Metformina en las Obesas Embarazadas

• AUTOR : Oliveira Baraldi C, Moises E, Carvalho Cavalli R
• TITULO ORIGINAL : Effect of Type 2 Diabetes Mellitus on the Pharmacokinetics of Metformin in Obese Pregnant Women
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(11):743-749, 2012
• MICRO : La diabetes tipo 2 no afectaría la farmacocinética de la metformina en las embarazadas.

Introducción

La metformina pertenece al grupo de las biguanidas, es utilizada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2) y, también, en el del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) y la resistencia a la insulina. Entre sus múltiples mecanismos de acción, se incluye su capacidad de inhibir la gluconeogénesis hepática y estimular la captación periférica de glucosa.

Hay pocos estudios sobre las complicaciones que aparecen durante el segundo y tercer trimestres de la gestación en las pacientes con SOP. Sin embargo, la DBT gestacional, la preeclampsia y el parto prematuro se asociaron con esta entidad. El uso de metformina en mujeres con SOP no embarazadas está cabalmente establecido.

Durante el embarazo, la DBT2 puede tratarse con metformina e insulina dado que la fisiopatología incluye la resistencia a la insulina y el tratamiento combinado es más eficaz, con un buen control glucémico y buenos resultados obstétricos. Los estudios in vitro señalan que la metformina es un sustrato de los transportadores de cationes orgánicos (TCO). Las actividades metabólicas de la metformina en los hepatocitos dependen del TCO1, es recaptada por las células del túbulo renal por el TCO2, y se elimina sin cambios por la orina.

Si bien faltan estudios, hay muchas pruebas clínicas de los beneficios del uso de metformina durante el embarazo. Dado que la DBT2 y el SOP son enfermedades de alta prevalencia, es fundamental investigar la farmacocinética de estos agentes en esta condición.

El objetivo del presente trabajo fue analizar la influencia de la DBT2 sobre la farmacocinética de la metformina en obesas embarazadas y en un grupo de control con obesas embarazadas sin DBT y con SOP.

Pacientes y métodos

La muestra consistió en 8 embarazadas sin DBT y con SOP, y 9 embarazadas con DBT2, que recibieron su atención prenatal por embarazos de alto riesgo en la Clinic of the Department of Gynecology and Obstetrics del HCFMRP-USP. El diagnóstico de SOP se basó en la presencia de, al menos, 2 de los siguientes criterios: oligovulación o anovulación, caracterizada por irregularidades del ciclo menstrual o amenorrea; imagen ecográfica de ovarios poliquísticos, caracterizada por la presencia de > 12 folículos de 2 a 9 mm de diámetro promedio o un volumen ovárico > 10 cm3; e hiperandrogenismo, caracterizado clínicamente por la presencia de alopecia androgénica, acné o hirsutismo, o en pruebas de laboratorio por niveles elevados de andrógenos, excluyendo otras causas de hiperandrogenismo (hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing), hiperprolactinemia y trastornos tiroideos. Ambos grupos recibían 850 mg de metformina cada 12 horas a lo largo del embarazo, después del diagnóstico de DBT2 o SOP antes del embarazo. El grupo con DBT2 recibía, además, insulina subcutánea.

El estudio fue analítico, experimental, controlado y aleatorizado.

Se recabaron datos de las participantes en relación con la edad, partos, edad gestacional al momento de su inclusión en el estudio, tiempo transcurrido desde el diagnóstico de resistencia a la insulina y SOP, tiempo de uso y dosis de metformina. También, se obtuvieron datos sobre el tipo de parto y la edad gestacional al concluir el embarazo, así como datos perinatales acerca del sexo, peso, longitud y puntajes de Apgar de los recién nacidos.

En el tercer trimestre, entre las semanas 28 y 38 de gestación, las participantes se sometieron a un estudio farmacocinético. Se tomó una muestra de sangre venosa de 5 ml para una evaluación metabólica, renal y hepática. Para el análisis farmacocinético, se tomaron muestras de sangre seriadas de 5 ml durante los intervalos entre dosis en los momentos siguientes: 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 horas.

Se determinaron los niveles plasmáticos de metformina, se analizó su disposición mediante un modelo unicompartimental y cinético de primer orden. Se calcularon las áreas bajo la curva (ABC), la depuración oral total aparente, el volumen de distribución después de la administración por vía oral, la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo de concentración máxima (tmáx).

Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

El estudio incluyó a 8 obesas embarazadas con SOP y 9 obesas embarazadas con DBT2 tratadas con metformina durante el último trimestre de la gestación.

La mediana de glucemia en ayunas era de 84 mg/dl en el grupo de mujeres con SOP. Todas estas fueron sometidas a una prueba de tolerancia oral a la glucosa, con resultados normales. El grupo de mujeres con DBT2, el diagnóstico era previo al embarazo y la mediana de glucemia en ayunas en este grupo era de 96 mg/dl; la de hemoglobina glucosilada era de 5.8% y la de la dosis de insulina requerida era de 0.3 UI/kg/día. Los análisis indicaron una mediana de glucemia en ayunas significativamente más alta en el grupo con DBT2 que en el grupo son SOP. Los valores referidos a la función hepática y renal y los hematológicos eran normales en todas las participantes.

En cuanto al parto, en 6 pacientes con SOP se efectuaron cesáreas (75%) con distintas indicaciones, y 2 (25%) tuvieron partos vaginales. Entre las pacientes con DBT2, en 7 (77.7%) se efectuaron cesáreas y 2 (23.3%) tuvieron partos vaginales.

No se diagnosticó ninguna enfermedad en ninguno de los neonatos de ambos grupos. En el grupo de los nacidos de madres con SOP, la mediana de peso al nacer fue de 3.235 kg y la mediana de longitud de 49 cm; en el de nacidos de madres con DBT2, estas cifras fueron 3.590 kg y 50 cm, respectivamente.

Las concentraciones de metformina en el plasma materno (µg/ml) frente al tiempo (h) se determinaron durante el intervalo entre dosis de 12 horas mediante el modelo unicompartimental. No se observaron diferencias significativas entre las mujeres con SOP y las mujeres con DBT2.

Discusión

Los grupos de pacientes incluidos en este estudio, con DBT2 y SOP, eran homogéneos en términos de datos demográficos, antropométricos y clínicos. Las pruebas científicas parecen indicar que el uso de metformina durante el embarazo resulta beneficioso en las pacientes con SOP, ya que reduce las tasas de pérdidas de la gestación y la aparición de DBT gestacional y síndromes hipertensivos. En coincidencia con otros resultados publicados, en este trabajo no se observaron casos de abortos o DBT gestacional. En el grupo de mujeres con DBT2, el uso de metformina resultó apropiado para lograr un buen control glucémico durante el período prenatal, lo que se demuestra en la mediana de hemoglobina glucosilada de 5.8% y la mediana de dosis utilizada de insulina de 0.3 UI/kg/día.

El aumento de la depuración de creatinina puede atribuirse al sobrepeso de las pacientes, ya que el peso corporal interfiere con la fórmula utilizada para calcular la depuración de creatinina. Sin embargo, el aumento estimado no altera los análisis de farmacocinética, ya que todas las participantes tenían una función renal normal. Los estudios farmacocinéticos efectuados durante el embarazo demostraron un incremento de la depuración de creatinina como una función del aumento del volumen plasmático y el aumento consiguiente del flujo plasmático renal.

Los estudios con una sola dosis de metformina en voluntarias sanas no embarazadas usaron dosis de 500, 850, 1 000 y 1 500 mg. La Cmáx se relacionó con la dosis, con valores de 1.5 a 1.53 µg/ml con la de 850 mg, más alto que el observado durante la gestación. En este estudio, cuando se administró metformina en dosis de 850 mg, se observó una Cmáx de 1.42 µg/ml en el grupo con SOP y una de 1.21 µg/ml en el grupo con DBT2. Como las participantes se encontraban en el tercer trimestre de la gestación, la Cmáx más baja observada en relación con personas sanas puede explicarse por el mayor volumen de distribución propio del embarazo. No se vieron diferencias entre las mujeres con SOP y las mujeres con DBT2, lo que indica la falta de efecto de una enfermedad bien controlada y del uso de insulina sobre la farmacocinética de la metformina durante el embarazo.

Un hallazgo exclusivo de este estudio es que, en las obesas embarazadas con SOP y con DBT2, la Cmáx posterior a la administración por vía oral de 850 mg de metformina cada 12 horas fue menor que los valores comprobados en no embarazadas. Un estudio farmacocinético con embarazadas con SOP, DBT2 y DBT gestacional tratadas con 500 mg de metformina arrojó resultados similares. De esto surge la pregunta acerca de la necesidad de aumentar la dosis de metformina durante el embarazo. Sin embargo, al contemplar los parámetros clínicos, las pacientes con SOP no presentaron DBT gestacional y las pacientes con DBT2 mantuvieron un buen control glucémico a lo largo del embarazo.

La tmáx fue de 2.0 h en el grupo con SOP y de 3.0 h en el grupo con DBT 2, resultados comparables con los de otros trabajos previos. Aunque aquí el tmáx se calculó sobre la base de la administración de dosis múltiples de metformina, se vio que este parámetro no se modifica durante la gestación.

La vida media de eliminación (t1/2) de la metformina fue de 3.75 h en el grupo con SOP y de 4.00 h en el grupo con DBT2, sin diferencias significativas entre ambos, mientras que la informada en otros trabajos con adultos sanos después de una dosis de 850 mg de metformina fue de 2.39 h y de 5.06 h.

En este estudio, el t1/2 de la metformina fue menor que el señalado en la bibliografía porque se calculó en función del intervalo entre dosis, mientras que otros estudios usaron una dosis única. Además, este es el único estudio que analizó esta dosis durante el embarazo en mujeres con SOP y DBT2, encontrándose valores de 3.75 h y 4.0 h respectivamente.

La mediana del ABC12 fue de 6.42 µg·h/ml en el grupo con SOP y de 6.73 µ·h/ml en el grupo con DBT2, sin diferencias entre ambos. La disminución significativa del ABC durante el embarazo respecto de voluntarios sanos puede explicarse por el aumento de la depuración de creatinina como consecuencia del aumento del flujo plasmático renal y la excreción de metformina por vía renal.

El Vd/F y el CL/F son parámetros farmacocinéticos que dependen del fármaco administrado. Sin embargo, cabe recordar que también dependen de la biodisponibilidad cuando el fármaco se administra por vía oral. La biodisponibilidad corresponde a la fracción de la dosis que alcanza la circulación sistémica sin cambios, un dato no disponible en el caso de la metformina administrada por vía oral a embarazadas.

La mediana de CL/F fue de 105.39 l/h en el grupo con SOP y de 98.38 l/h en el grupo con DBT2, y la mediana de Vd/F fue de 550.5 l/h y 490.98 l/h respectivamente, sin diferencias entre ambos grupos. Respecto de lo informado en voluntarios sanos, los valores observados fueron más altos, lo que podría explicarse por los cambios fisiológicos que suceden durante el embarazo, especialmente en el tercer trimestre.

Conclusión

La metformina no se metaboliza por vía hepática y el uso de insulina que afecta la actividad de las enzimas hepáticas no modificó la farmacocinética de la metformina en la población analizada en este estudio. Además, la metformina se excreta principalmente por vía renal, y la DBT2 puede afectar la función renal. Sin embargo, las participantes con DBT2 eran jóvenes y no presentaban alteraciones en este nivel, como lo demostró una mediana de depuración de creatinina de 200 ml/min, sin alteración de la farmacocinética de la metformina en comparación con las pacientes con SOP.

Ref : GINECO, ENDO, CLMED, FARMA, GLUCEMIX MET.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología - Ginecología