Vías de Administración de Bortezomib en Mieloma Múltiple Recidivante

• AUTOR : Moreau I, Karamanesht I, Facon T
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Covariate Analysisof Subcutaneous Versus Intravenous Administration of Bortezomib in Patients with Relapsed Multiple Myeloma
• CITA : Clin Pharmacokinet 51:823-829, 2012
• MICRO : El bortezomib puede ser administrado por vía subcutánea con eficacia y seguridad comparables con las inyecciones intravenosas, dado que son ambas vías son similares en términos de exposición sistémica y farmacodinamia.

Introducción

El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que está aprobado para el tratamiento de mieloma múltiple y, en Estados Unidos, linfomas de las células del manto luego de, al menos, una terapia previa. Se recomienda utilizar dosis de 1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11 de ciclos de 21 días. Las vías de administración aprobadas son la inyección intravenosa y, luego de una actualización reciente, la subcutánea, dado que se demostró que esta última tenía eficacia similar y mejor perfil de seguridad sistémica, con menores tasas de neuropatía periférica, en comparación con primera vía.

El objetivo de este estudio fue presentar un análisis del bortezomib donde se comparara la farmacocinética y la farmacodinamia de la inhibición del proteasoma 20S en la vía subcutánea contra la intravenosa. Se utilizó para esto información obtenida de dos estudios previos, por separado y en conjunto.

Métodos

Se realizaron dos estudios abiertos y aleatorizados en individuos con mieloma múltiple sintomático recidivante luego de 1 a 3, o bien 1 o más, terapias previas, cuya enfermedad fuera medible, con edades de 18 a 75 años y que tuvieran funciones hepática, hematológica y renal adecuadas. Se excluyó a aquellos pacientes con neuropatía periférica grado 2 o superior.

Se distribuyeron aleatoriamente a los sujetos para que recibieran hasta ocho ciclos de 21 días de 1.3 mg/m2 de bortezomib en los días 1, 4, 8 y 11, ya sea por vía subcutánea o intravenosa. En caso de que la respuesta fuera lenta, se podrían realizar dos ciclos adicionales, y en caso de respuesta incompleta luego del cuarto ciclo, se incluirían ocho dosis de 20 mg de dexametasona. En uno de los estudios, que incluyó a 222 pacientes, se estratificaron los individuos según el estadio de la enfermedad, mientras que el otro se realizó sobre 24 pacientes sin estratificar. En la primera investigación, la dosis utilizada para la administración subcutánea fue de 2.5 mg/ml, mientras que en la segunda fue de 1 mg/ml, y en ambos casos la dosis intravenosa fue de 1 mg/ml.

Se calcularon los parámetros farmacocinéticos mediante el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo, desde el primer momento hasta el último punto de tiempo cuantificable, concentración plasmática máxima y tiempo hasta que ésta se produjo. Se calcularon los parámetros farmacodinámicos como porcentaje de inhibición del proteasoma 20S en el tiempo, y se evaluó el área bajo la curva de efecto y tiempo, inhibición máxima y tiempo hasta que ésta sucedió.

Resultados

El análisis farmacocinético demostró que la exposición sistémica al bortezomib era equivalente entre ambas vías de administración; uno de los estudios demostró proporción de medias geométricas de 0.992 (IC 90%, 80.18 a 122.80) entre ambos métodos, al mayor tiempo de cuantificación, de 72 horas. La concentración plasmática máxima fue menor, de aproximadamente 10% de la intravenosa, en quienes recibieron el fármaco en forma subcutánea en ambas investigaciones, y el tiempo hasta que se produjo la concentración máxima fue mayor para la vía subcutánea. Se demostró que el efecto de la diferencia entre las dosis subcutáneas administradas, de 1 contra 2.5 mg/ml, era insignificante, dado que, en ambos casos, la cantidad del fármaco distribuido era de 1.3 mg/m2.

Se detectó que los parámetros farmacodinámicos también eran similares entre las dos vías de administración, dado que la media de la máxima inhibición y el área bajo la curva fueron sólo levemente menores en los sujetos que recibieron el agente por vía subcutánea, pero sí se observó que el tiempo hasta que la máxima inhibición se produjo era mayor, de 120 contra 3 a 5 minutos, cuando la vía era subcutánea. No se detectaron otras diferencias en los parámetros farmacodinámicos, y la localización de la inyección (muslo contra abdomen) no generó tampoco diferencias en estas características, o en las farmacocinéticas.

Se analizó la información de ambos estudios en conjunto para evaluar las diferencias en la exposición sistémica (área bajo la curva hasta las 72 horas) del bortezomib en cuanto a covariables demográficas, y no se detectaron diferencias en la exposición según el índice de masa corporal, la superficie corporal o la edad.

Discusión

Este estudio, que utilizó información de dos investigaciones aleatorizadas previas, demostró que la administración subcutánea de bortezomib es equivalente en cuanto a la exposición en plasma a la inyección intravenosa, y sus efectos farmacodinámicos son similares. De acuerdo con lo esperado, en ambos estudios se observó una concentración máxima menor y el tiempo hasta la concentración y el efecto inhibitorio máximos mayores en la cohorte que recibió el fármaco por vía subcutánea, y existió coherencia entre los dos estudios.

El sitio donde se realizó la inyección subcutánea y la concentración de la solución (2.5 o 1 mg/ml) no afectaron los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos del bortezomib, por lo que es viable utilizar la concentración más alta, con el fin de minimizar el volumen de la solución inyectada, y es indistinto utilizar tanto el muslo como el abdomen, pero no se evaluaron los brazos. No se detectó un efecto de las covariables demográficas sobre la exposición sistémica, por lo que es posible usar esta vía sin tener en cuenta la edad o el peso corporal del paciente.

Los resultados obtenidos de no inferioridad de la vía subcutánea sugieren que la eficacia se relaciona con la exposición sistémica y no con la concentración máxima, que sí fue diferente según la vía utilizada. Además, estudios previos informaron que la seguridad era mayor, con menor toxicidad, en la primera vía, no sólo en bortezomib, sino en otros fármacos, como alemtuzumab, y en el primer fármaco se asociaba con menor incidencia de efectos adversos grado 3 o superior y los más frecuentemente atribuidos al agente, como la neuropatía periférica. Si bien esta diferencia podría haberse relacionado con otros factores, como la variabilidad en la susceptibilidad individual, el análisis farmacocinético sugiere que estos parámetros se asocian con la incidencia.

Conclusiones

Los autores consideran que todas las pruebas existentes sobre interacciones farmacológicas y las modificaciones en casos de insuficiencia renal o hepática pueden aplicarse a la administración del fármaco por vía subcutánea. Concluyen que la información obtenida en estos estudios es suficiente para respaldar el uso de bortezomib por vía subcutánea, dado que demostró eficacia por sus resultados en términos de exposición sistémica y farmacodinamia, y también seguridad, ambas comparables con las inyecciones intravenosas. No se detectaron diferencias significativas en la exposición sistémica total según el sitio de inyección, la concentración de la solución administrada, la edad o el peso corporal de los individuos que la recibieron.

Ref : HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología