Toxicidad Neurológica de la Pregabalina en la Insuficiencia Renal Aguda

• AUTOR : Courtois F, Borrey D, Hantson P
• TITULO ORIGINAL : Pregabalin-Associated Myoclonic Encephalopathy without Evidence of Drug Accumulation in a Patient with Acute Renal Failure
• CITA : Indian Journal of Nephrology 24(1): 48-50, Ene 2014
• MICRO : En los pacientes con insuficiencia renal aguda, la toxicidad neurológica de la pregabalina podría obedecer a un fenómeno de umbral y no necesariamente al incremento de los niveles plasmáticos de la droga.

Introducción

Los mareos y la somnolencia son los efectos adversos referidos con mayor frecuencia por los enfermos tratados con pregabalina. Si bien el fármaco se considera seguro, la ingesta de dosis muy superiores a las recomendadas puede inducir coma. Los pacientes con enfermedad renal crónica son más susceptibles a presentar efectos adversos graves, en el contexto del tratamiento con pregabalina. En este escenario pueden aparecer mioclono y confusión, incluso cuando se administran dosis terapéuticas, ya que la pregabalina se elimina por vía renal.

En el presente artículo, los autores describen una paciente que presentó encefalopatía y mioclono, pocos días después del inicio del tratamiento con 150 mg diarios de pregabalina. En opinión de los investigadores, la insuficiencia renal aguda pudo haber sido un factor desencadenante.

Descripción del caso

La paciente, de 64 años, fue internada por trastornos de la conciencia y movimientos anormales. La enferma tenía diabetes e hipertensión arterial; sin embargo, no presentaba antecedentes de convulsiones epilépticas. Estaba en tratamiento por mieloma múltiple, desde un año antes, y por polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). Al momento de la consulta, la enferma estaba medicada con clonazepam, amlodipina, L-tiroxina, metformina, repaglinida, espironolactona, furosemida, minoxidil, irbesartán, hidroclorotiazida, aciclovir, pantoprazol y fenofibrato. Durante la última internación comenzó el tratamiento con pregabalina, en dosis inicial de 75 mg diarios durante 9 días y, luego, 75 mg dos veces por día, con el objetivo de aliviar el dolor asociado con la PDIC. Al momento del alta, los niveles séricos de la creatinina eran de 90.2 µmol/l. Cinco días más tarde, cuando fue asistida en la sala de guardia, la paciente había recibido una dosis acumulada de pregabalina de 1 350 mg; la última ingesta de 75 mg había tenido lugar 36 horas antes de la consulta. Debido a la presencia de confusión, trastornos del habla, alucinaciones visuales y movimientos continuos de las extremidades y de la cabeza, la medicación fue interrumpida.

Al momento del ingreso en la sala de guardia, el Glasgow Coma Score fue de 11/15; se comprobaron mioclono espontáneo de las piernas y movimientos involuntarios de los brazos y la cara, más importantes con los estímulos. Si bien se despertó, no pudo comunicarse.

Los estudios de laboratorio demostraron insuficiencia renal aguda: urea en plasma de 22.9 mmol/l (valores normales por debajo de 8.3 mmol/l), niveles séricos de creatinina de 451.3 µmol/l (valores normales por debajo de 115 µmol/l) e hipercalcemia (calcio total de 3.1 µmol/l). La depuración de la creatinina estaba reducida a 9 ml/min/m2. La insuficiencia renal aguda se atribuyó al mieloma múltiple, a la hipercalcemia y a las interacciones farmacológicas.

La paciente fue internada en la unidad de cuidados intensivos; el tratamiento inicial con benzodiazepinas redujo la intensidad de los movimientos anormales. La función renal se recuperó rápidamente con el aporte de líquidos, en tanto que el estado neurológico mejoró en el transcurso de las 24 horas de tratamiento conservador; el mioclono desapareció. Si bien la confusión y los trastornos del habla persistían a las 48 horas de la internación, la recuperación neurológica posterior fue completa, con amnesia para los acontecimientos recientes. La enferma no volvió a recibir pregabalina; la función renal volvió a los valores previos al episodio.

Los resultados del análisis toxicológico confirmaron niveles de pregabalina en plasma de 3.42 µg/ml (espectro terapéutico de 3 a 12 µg/ml). La vida media de eliminación fue de 11.5 horas; en función de todos los datos se pudo estimar que 12 horas después de la última ingesta de la droga, los niveles séricos llegaron a los 13.70 µg/ml.

Discusión

La pregabalina se une a la subunidad alfa-2 delta de los canales de calcio dependientes del voltaje y modula la liberación de distintos neurotransmisores, entre ellos glutamato, norepinefrina y sustancia P. El fármaco está indicado para el tratamiento de la epilepsia parcial y del dolor crónico.

La pregabalina no se une a las proteínas del plasma; alrededor del 90% de la dosis que se administra por vía oral se elimina sin cambios en la orina, motivo por el cual, la dosis debe ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal. En los sujetos sin insuficiencia renal, la vida media de eliminación es de 6.3 horas. El rango terapéutico es de 2.8 a 8.2 µg/ml.

Incluso en los enfermos sin antecedentes convulsivos y sin disfunción renal, las primeras dosis de pregabalina pueden inducir mioclono, por lo general transitorio. Este efecto sería más común cuando la pregabalina se agrega al tratamiento con otros agentes antiepilépticos. Sólo unos pocos trabajos refirieron una vinculación entre el mioclono, la alteración de la conciencia y la terapia con pregabalina, en los pacientes con insuficiencia renal. En un estudio previo se determinaron los niveles séricos de la pregabalina en adultos con convulsiones parciales y función renal normal tratados con dosis de 150 y 600 mg diarios. Las concentraciones plasmáticas fueron de 0.29 a 2.84 y de 0.87 a 14.2 µg/ml, respectivamente.

En un artículo se describió una enferma con insuficiencia renal crónica que presentó confusión, alucinaciones y mioclono después de dos días de tratamiento con 75 mg de pregabalina, dos veces por día. La recuperación completa sólo se observó después de la terapia con diálisis peritoneal. En esa oportunidad no se dispuso de datos sobre los niveles plasmáticos de la droga.

En otra paciente de 30 años tratada con hemodiálisis desde mucho tiempo antes, el aumento inadvertido de la dosis de pregabalina se asoció con mioclono importante de brazos y piernas. Los niveles del fármaco antes de la hemodiálisis fueron de 13 µg/ml. Luego de la terapia, el mioclono remitió y la concentración plasmática del fármaco se redujo a 6.5 µg/ml.

En la paciente descrita en la presente ocasión, la relación causal entre las manifestaciones clínicas y el tratamiento se estableció mediante la aplicación del algoritmo de Naranjo (probable reacción adversa farmacológica). Además, señalan los autores, se sabe que en los enfermos con insuficiencia renal se comprometen los parámetros farmacocinéticos y se incrementa la neurotoxicidad. En cambio, las interacciones farmacológicas entre la pregabalina y los distintos agentes utilizados por la enferma se consideraron improbables. No fue posible descartar que la insuficiencia renal aguda disminuyera el umbral para el mioclono, ya que la paciente persistía sintomática en presencia de niveles séricos bajos de pregabalina. Los polimorfismos genéticos en la subunidad alfa-2 delta de los canales de calcio dependientes del voltaje también podrían explicar el fenómeno.

Los autores concluyen señalando que, en algunos pacientes, los efectos adversos neurológicos, incluso el mioclono, pueden ser secundarios a la disminución del umbral y no al aumento de los niveles séricos de la droga. Estos enfermos, por lo tanto, deben ser tratados sólo con medidas generales.

Ref : NEFRO.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología