Utilidad del Omalizumab para el Tratamiento del Asma en los Enfermos Atópicos y no Atópicos

• AUTOR : Domingo C
• TITULO ORIGINAL : Omalizumab for Severe Asthma: Efficacy Beyond the Atopic Patient?
• CITA : Drugs 74(5): 521-533, Abr 2014
• MICRO : El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la IgE, aprobado para el tratamiento del asma alérgica grave, no controlada con la terapia convencional. Sin embargo, cada vez surgen más indicios de que el fármaco también podría ser útil en ciertos enfermos con asma no atópica. El autor resume las pruebas en este sentido y los posibles mecanismos involucrados.

Antecedentes de los tratamientos contra el asma

La hiperreactividad bronquial, la limitación reversible al flujo de aire y los episodios recurrentes de sibilancias, dificultades para respirar y tos son los trastornos que definen el asma, una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas. Sin embargo, en la actualidad se acepta que el asma es, en realidad, un síndrome complejo con distintos fenotipos clínicos e inflamatorios.

En las últimas décadas, se produjeron dos grandes cambios que modificaron muy favorablemente el tratamiento y la evolución de los pacientes asmáticos. En primer lugar, las normativas internacionales recomendaron, en 1992, la utilización de corticoides inhalables (CI) como terapia antiasmática de primera línea para los sujetos con asma persistente. En los años siguientes, se realizaron numerosos trabajos con la finalidad de identificar la dosis óptima de CI, para cada categoría de gravedad del asma. Paralelamente, se introdujeron otros fármacos, por ejemplo, los modificadores de los leucotrienos y los beta dos agonistas de acción prolongada, y se produjeron avances importantes en las estrategias de inmunoterapia.

A principios de 2000, surgieron las terapias biológicas antiasmáticas, es decir, los agentes destinados a modificar la acción de distintas proteínas o moléculas involucradas en la casada inflamatoria que caracteriza al asma.

Los anticuerpos monoclonales son una forma de inmunoterapia, en la cual los anticuerpos preformados contra un antígeno específico son inyectados en el organismo. Debido a su elevada especificidad, los anticuerpos monoclonales pueden actuar sobre antígenos celulares o circulantes y suprimir así, la función de citoquinas, inmunoglobulinas, hormonas o proteínas responsables de efectos biológicos no deseados.

Fisiopatogenia del asma alérgica

Las interacciones complejas entre las células del sistema inmunológico innato (macrófagos y neutrófilos) y adaptativo (células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T activados) y las células estructurales de las vías aéreas (células epiteliales, células de músculo liso bronquial y miofibroblastos) explican la aparición, el mantenimiento y la progresión de la respuesta inflamatoria y del remodelado bronquial. La liberación de distintos mediadores inflamatorios (IgE, citoquinas, factores de crecimiento y quemoquinas) se asocia con los diferentes fenotipos de la enfermedad.

Los trastornos alérgicos son consecuencia de la respuesta anormal del sistema inmunológico a sustancias inocuas. En los enfermos atópicos, las células dendríticas internalizan los antígenos, los procesan y los presentan a los linfocitos T, en el contexto de las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad. Los linfocitos T pueden diferenciarse en linfocitos T colaboradores (Th) 1 o Th2; sin embargo, en el caso de los antígenos alergénicos se generan respuestas Th2, caracterizadas por la liberación de interleuquina (IL) 4, la cual a su vez induce la síntesis de IgE por los linfocitos B. Simultáneamente, la IL-4 induce la migración y activación de las células cebadas.

Estas células expresan en su superficie receptores de alta afinidad para la IgE (FcεRI). La unión de los antígenos a la IgE fijada a los FcεRI desencadena una serie de sucesos intracelulares que culmina con la desgranulación y la liberación inmediata de mediadores inflamatorios (histamina, leucotrienos, prostaglandinas, IL y factores de crecimiento), seguida, entre 4 y 8 horas más tarde, de la liberación de nuevos mediadores.

La IL-5, IL-3, IL-13 y los factores de crecimiento que se liberan en la fase temprana inducen el reclutamiento de eosinófilos; estos sintetizan más cantidad de IL-5, de manera tal que la inflamación persiste. Cuando la exposición al alérgeno es sostenida, la inflamación alérgica puede tornarse crónica. Sin embargo, cuando el número de eosinófilos y de mediadores es muy alto, la inflamación puede persistir, incluso en ausencia de nuevas exposiciones al alérgeno.

La IgE cumple un papel decisivo en la fisiopatogenia del asma. La IgE se une a los FcεRI en las cιlulas cebadas y los basσfilos; existe una correlación directa entre la expresión de FcεRI en los basófilos y los niveles séricos de IgE. Los estudios más recientes sugirieron la participación de la IgE y de la IL-6 en la patogenia del asma, motivo por el cual los anticuerpos anti-IgE podrían ser eficaces no sólo para el tratamiento de la enfermedad, sino también para modificar sus antecedentes naturales.

 Omalizumab: el primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del asma

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de origen murino que reconoce el dominio Cε3 de la IgE humana, la porciσn que participa en la unión de la inmunoglobulina a los FcεRI en las células cebadas y los basófilos. Sin embargo, el omalizumab se une a la IgE libre y no a la IgE unida a los FcεRI.

La administración de omalizumab se asocia con una reducción rápida de los niveles séricos de IgE (de alrededor de 99% en el transcurso de las 2 horas que siguen al tratamiento) y con una menor expresión de FcεRI en basófilos, células dendríticas y monocitos. A los 3 meses de iniciado el tratamiento, la expresión de FcεRI en los basófilos se reduce hasta en un 93%. La menor expresión de FcεRI en las células dendríticas disminuiría el procesamiento y la presentación de los alérgenos. El omalizumab disminuye el recuento de eosinófilos en sangre periférica, en los tejidos y en el esputo.

Eficacia del omalizumab en el asma alérgica

Numerosos estudios confirmaron la eficacia y seguridad del omalizumab, administrado por vía subcutánea, en los pasos IV y V del tratamiento del asma (según las normativas GINA). En tres amplios estudios prospectivos de 28 semanas de duración, la terapia con omalizumab se asoció con reducciones significativas del índice de exacerbaciones agudas, respecto del placebo; los puntajes sintomáticos mejoraron y la necesidad de utilizar medicación de rescate se redujo en los enfermos que recibieron omalizumab. Si bien la mayoría de los trabajos se realizó en poblaciones adultas, algunas investigaciones demostraron la eficacia del omalizumab en el tratamiento de niños con asma alérgica grave. La terapia, por lo general, se toleró bien. Diversos estudios efectuados en otros países mostraron resultados similares.

En la mayoría de los trabajos, se incluyeron enfermos con asma moderada a grave; en ellos el objetivo fue determinar el «ahorro» de CI. El asma crónica alérgica induce remodelado bronquial, caracterizado por el desprendimiento epitelial (asociado con la liberación de citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores inflamatorios), hiperplasia de las células caliciformes, proliferación de los miofibroblastos, hiperplasia e hipertrofia de las células de músculo liso, fibrosis subepitelial e infiltración con células inflamatorias. En diversos estudios se comprobó que el remodelado bronquial persiste, incluso después del cese de la exposición a alérgenos.

Los pacientes con asma grave representan una población particular de enfermos, ya que en ellos el remodelado bronquial siempre está presente. En un estudio en pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado con corticoides por vía oral por asma grave y obstrucción fija al flujo aéreo, el tratamiento con omalizumab permitió reducir gradualmente la dosis de corticoides a pesar de que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) no se modificó. Por lo tanto, el fármaco preservó la función respiratoria.

Indicaciones actuales, duración del tratamiento y biomarcadores

La aprobación original para el omalizumab no se modificó en forma sustancial; el fármaco está indicado como terapia adyuvante en los enfermos con asma alérgica moderada o grave que no responden de manera favorable al tratamiento convencional. Aunque la mayoría de los estudios se realizó en pacientes con asma no controlada con CI, el omalizumab fue esencialmente aprobado para ser usado en enfermos con asma dependiente de corticoides orales.

En la actualidad, el fármaco se utiliza en enfermos con niveles séricos de IgE de 30 a 1 500 UI/ml (y no de 30 a 700 UI/ml como se consideraba con anterioridad).

La continuidad de la terapia, una vez que el enfermo ha respondido, sigue siendo tema de debate. En un estudio, los síntomas asmáticos reaparecieron cuando el tratamiento se interrumpió. En función de la nueva teoría que considera que el omalizumab podría mejorar el curso de la enfermedad, hoy los tratamientos suelen mantenerse durante varios años; posiblemente en estos casos, la dosis pueda reducirse. Según los resultados de un modelo matemático, la síntesis de IgE alcanzaría un nuevo equilibrio, alrededor de 5 años después de comenzado el tratamiento con omalizumab. En este contexto, la terapia debería mantenerse por ese período aproximadamente.

Es necesario recordar que los efectos del omalizumab son progresivos y que el intervalo hasta que aparece la respuesta no es uniforme; según los resultados de un estudio que analizó, en particular, los niveles de la IgE libre, el tratamiento podría interrumpirse antes de los 5 años en algunos enfermos, en tanto que en otros pacientes, tal vez, nunca pueda suspenderse.

Si bien los efectos de los corticoides no son específicos, la información en conjunto avala una modulación más importante de la inflamación mediada por los linfocitos Th2, caracterizada por los niveles altos de óxido nítrico en aire exhalado, la eosinofilia en el esputo y el aumento de los niveles de la periostina en las vías aéreas. Según los trabajos más recientes, este último parece ser un marcador particularmente importante de la inflamación alérgica y, en especial, de la eosinofilia tisular. En un estudio en enfermos con asma grave, no controlada y persistente, el índice de exacerbaciones agudas se redujo en un 30% en los pacientes con niveles séricos altos de periostina, en comparación con el 3% en los enfermos con concentraciones bajas, luego del tratamiento con omalizumab.

Omalizumab en los pacientes no atópicos

No todos los enfermos con asma presentan los indicadores específicos de atopía (pruebas cutáneas positivas o IgE específica para alérgenos en suero y niveles altos de IgE total). Hace tiempo se reconoció la enfermedad alérgica localizada, en un grupo de pacientes con rinitis, supuestamente no atópica. En estos pacientes se detectó IgE específica para alérgenos en las secreciones nasales, una situación que motivó la introducción del concepto de entopía, es decir, la respuesta localizada en la mucosa, independientemente de la expresión atópica sistémica. En opinión del autor, esta posibilidad parece ser válida también para algunos enfermos con trastornos cutáneos, gastrointestinales, oculares y del tracto respiratorio superior. En este contexto, cada vez más se discute la distinción que se ha realizado durante años entre el asma alérgica y el asma «no alérgica». En este último caso, la IgE también tendría un papel fisiopatológico fundamental. De hecho, en las biopsias bronquiales de pacientes con asma «no atópica» también se encontraron citoquinas correspondientes a un patrón colaborador Th2; por lo tanto, en ambos tipos de asma, las similitudes son más numerosas que las diferencias.

La prevalencia estimada de poliposis nasal es de 2% a 4%; la expresión de proteína catiónica de los eosinófilos, IL-5 e IgE es importante en el tejido de los pólipos nasales. En un estudio en pacientes con poliposis nasal y asma, el tratamiento con omalizumab fue eficaz, incluso en los sujetos no alérgicos.

Posibles mecanismos de acción

Numerosos estudios revelaron múltiples similitudes entre el asma alérgica y no alérgica; el asma asociado con niveles altos locales, pero no sistémicos, de IgE se denomina desde hace tiempo asma intrínseca. Sin embargo, al menos dos trabajos revelaron que la IgE puede ser sintetizada por los linfocitos T, en los pacientes no alérgicos. Esta IgE se une a los receptores de alta afinidad y desencadena las mismas reacciones que suceden en los pacientes alérgicos.

El hecho de que la IgE pueda sintetizarse exclusivamente a nivel local avala la utilización de omalizumab, también en los enfermos con asma presuntamente no alérgica. Los hallazgos en conjunto demuestran que el omalizumab disminuye la expresión de los FcεRI en los basσfilos y en las células dendríticas plasmocitoides, tal como acontece en los individuos con asma alérgica.

Se han propuesto tres mecanismos posibles para explicar la respuesta favorable al omalizumab en los enfermos con asma «no alérgica». El primero de ellos tiene que ver con la posible «alergia local», caracterizada por la presencia de IgE específica para alérgenos sólo en las vías aéreas. En segundo lugar, un grupo demostró que la unión de la IgE a los FcεRI activa vías de señalización intracelular que culminan con la producción de IL-4, IL-6, IL-13 y factor de necrosis tumoral alfa, entre otras citoquinas, asociadas con mayor supervivencia de las células cebadas, en ausencia del entrecruzamiento de los receptores en la superficie celular, inducida por la unión de éstos con los alérgenos específicos. En tercer lugar, es posible que el omalizumab module las respuestas de inmunidad innata. Las células dendríticas plasmocitoides, involucradas en las respuestas alérgicas, cumplen también un papel esencial en las respuestas de inmunidad innata contra infecciones, especialmente virus. Las células dendríticas de los pacientes con asma expresan con firmeza el FcεRI, y por lo tanto, participan en la inmunidad innata y adaptativa. El omalizumab, al modular la expresión de estos receptores, favorecería las respuestas contra los virus y, así, reduciría el riesgo de exacerbaciones, en relación con las infecciones virales.

Pruebas clínicas

Aunque las pruebas clínicas todavía son escasas, algunos estudios mostraron una evolución favorable en los pacientes con asma no atópica, tratados con omalizumab, especialmente en los sujetos con asma grave, dependiente de corticoides. Los datos disponibles hasta la fecha sugieren que el tratamiento con omalizumab también podría ser útil en ciertos pacientes con asma no alérgica. Incluso así, se requieren más trabajos antes de establecer recomendaciones puntuales en este escenario.

Terapia modificadora de la enfermedad y perspectivas futuras con los anticuerpos contra la IgE

Los aspectos más interesantes que deberán ser evaluados en el fututo tienen que ver con los efectos del omalizumab y agentes similares sobre los receptores de baja afinidad de la IgE (FcεRII o CD23), también involucrado en las respuestas mediadas por Th2. Las investigaciones deberán confirmar los beneficios reales de este tipo de terapia biológica sobre la evolución natural de la enfermedad y la posibilidad de demorar el remodelado bronquial y de reducir la utilización de corticoides por vía sistémica. Los estudios farmacoeconómicos ayudarán a establecer el papel de esta nueva forma de terapia en el ámbito de la medicina asistencial.

Ref : NEUMO, CLMED.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neumonología