Revisión del Uso de Dimetilfumarato en Esclerosis Múltiple Remitente y Recurrente

• AUTOR : Burness C
• TITULO ORIGINAL : Dimethyl Fumarate: A Review of Its Use in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
• CITA : CNS Drugs 28(4): 373-387, Abr 2014
• MICRO : Los estudios DEFINE y CONFIRM demostraron que, a dosis de 240 mg dos veces por día por vía oral, el dimetilfumarato es eficaz para reducir la proporción de pacientes con recurrencia de esclerosis múltiple tras 2 años, la tasa de recurrencia anualizada y la actividad de la enfermedad, con buena tolerabilidad. Por su parte, en el ensayo DEFINE, se detectó que este fármaco se asoció con menor progresión de la discapacidad.

Introducción

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa crónica en la que existe inflamación y desmielinización del sistema nervioso central (SNC), lo que provoca discapacidad neurológica. Típicamente, el cuadro comienza en adultos jóvenes, de media de edad de 29 años, y afecta a dos mujeres por cada hombre. Entre 80% y 85% de los individuos que sufren esta enfermedad presentan la forma remitente y recurrente (EMRR), en la que aparecen exacerbaciones clínicas de los síntomas neurológicas y luego remisión completa o incompleta. En aproximadamente la mitad de estos pacientes, la enfermedad pasa a ser de tipo secundaria progresiva luego de 10 a 15 años del diagnóstico de EMRR, y en 89% esto se observa luego de 25 años. Se estima que la mediana de la incidencia de la enfermedad a nivel mundial es de 2.5 por cada 100 000 personas, y su prevalencia, 30 cada 100 000 individuos.

Se desconoce con precisión la etiología de esta enfermedad, pero existen pruebas de que se debe a interacciones complejas entre susceptibilidad genética y factores ambientales. Se cree que comienza con mayor migración de linfocitos reactivos a través de la barrera hematoencefálica, y recientemente se ha propuesto que el estrés oxidativo es un factor importante en la patogénesis de este cuadro. Algunos hallazgos que se observan en la esclerosis múltiple son desmielinización focal, gliosis, inflamación y daño axonal, mientras que los signos y síntomas clínicos varían en gran medida entre los individuos, dado que dependen de la región donde se ubica la lesión, pero con frecuencia incluyen parestesias, déficit motor, alteraciones visuales y falta de coordinación.

Si bien aún no existe cura para la esclerosis múltiple, se han diseñado estrategias eficaces para modificar el curso de la enfermedad, tratar las exacerbaciones y manejar los síntomas. El tratamiento antes se limitaba a la administración de interferón beta y acetato de glatiramer, y natalizumab y mitoxantrona como segunda línea, pero estos fármacos requieren inyecciones subcutáneas o intramusculares frecuentes, o incluso infusiones intravenosas, lo que puede impactar en la adhesión terapéutica. En los últimos años, aparecieron en el mercado el fingolimod, la teriflunomida y el dimetilfumarato; este último está aprobado en Estados Unidos como terapia de primera línea para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple, y en Europa, para adultos con EMRR. El objetivo del presente artículo es revisar las propiedades farmacológicas del dimetilfumarato y su eficacia y tolerabilidad clínica en pacientes con EMRR.

Propiedades farmacológicas y farmacocinéticas

Si bien se desconoce con precisión el mecanismo de acción del dimetilfumarato (derivado del ácido fumárico, intermediario en el ciclo de Krebs) y su principal metabolito activo, el monometil fumarato, en esclerosis múltiple, podría depender de la activación de la vía de transcripciónNrf2, que regula la respuesta oxidativa y metabólica. La activación de esta vía aumenta la expresión de genes que codifican enzimas de desintoxicación de fase 2, lo que aumenta el glutatión intracelular y tiene efectos de neuroprotección, e inhibe la translocación del factor nuclear kappa B al núcleo, lo que reduce la expresión de varias citoquinas, quemoquinas y moléculas de adhesión inflamatorias. In vitro, este fármaco y su metabolito protegen los astrocitos del estrés oxidativo y mejoran la viabilidad celular y su supervivencia ante la exposición a peróxido de hidrógeno; el efecto se pierde cuando en las células se elimina o reduce la vía Nrf2. Es posible que otro mecanismo de acción sea la restauración de la función de las mitocondrias.

En modelos murinos se observó que el dimetilfumarato y su metabolito mejoran la actividad de la enfermedad y la respuesta inflamatoria, reducen la infiltración en el SNC y aumentan los niveles plasmáticos de interleuquina 10 cuando se administra en forma preventiva, sin diferencias significativas en cuanto a la infiltración cuando se utiliza en la fase crónica de la enfermedad (aunque mejora la preservación de mielina, axones y neuronas). El dimetilfumarato modifica el perfil de producción de citoquinas, de patrones de linfocitos Th1, predominantemente inflamatorios, a Th2, predominantemente antiinflamatorios, e induce apoptosis de linfocitos T CD4 + en pacientes con esclerosis múltiple. El monometil fumarato in vitro es agonista de los receptores de ácido nicotínico, y estimula la formación de prostaglandina E2.

Tras su administración por vía oral, el dimetilfumarato es metabolizado rápida y ampliamente por esterasas del tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos, a monometil fumarato (< 0.1% del dimetilfumarato se excreta inalterado en orina). La concentración plasmática máxima de monometil fumarato se observa a las 2 a 2.5 horas (hasta 5.5 horas si se ingiere con alimentos, sin efecto clínicamente importante) luego de la ingesta de su precursor, su farmacocinética es lineal y su unión a proteínas plasmáticas, de 27% a 45%. El metabolismo del monometil fumarato depende del ciclo de Krebs (se convierte en dióxido de carbono y agua), sin acción del sistema enzimático citocromo P450, con eliminación renal y fecal mínimas (16% y 1%, respectivamente), y su tiempo de vida media es de 1 hora. No hay efecto del peso, el sexo o la edad sobre su farmacocinética, es poco probable que la insuficiencia renal o hepática sea capaz de modificarla y no se conocen riesgos de interacciones farmacológicas asociadas con el agente o su metabolito.

Eficacia terapéutica

En dos ensayos clínicos grandes, a doble ciego, controlados con placebo, multinacionales, en fase III (DEFINE, con 1 237 pacientes, y CONFIRM, con 1 430 sujetos), se evaluó la eficacia clínica del dimetilfumarato en adultos con EMRR durante 2 años, con posibilidad de extensión de 5 años en el estudio ENDORSE, que se encuentra en curso. La administración vía oral de 240 mg de dimetilfumarato dos veces por día fue eficaz para reducir las recurrencias en EMRR, dado que, en comparación con placebo, redujo el riesgo de recurrencia en 2 años en 49%, en el estudio DEFINE (hazard ratio [HR] 0.51, intervalo de confianza [IC] 95%: 0.40 a 0.66; p < 0.001), o 34%, en el estudio CONFIRM (HR 0.66; IC 95%: 0.51 a 0.86; p < 0.01). Este fármaco redujo además la tasa de recurrencia anualizada en 44% y 53% según el estudio, respectivamente, en comparación con placebo. En el análisis de ambos grupos juntos, el fármaco redujo el riesgo de recurrencia en 43% y la tasa de recurrencia anualizada en 49%, con una diferencia significativa (p < 0.0001) con el grupo que recibió placebo. Se observó el efecto del dimetilfumarato, incluso, desde la décima semana del tratamiento, y se mantuvo hasta el final del estudio. En el estudio DEFINE, el tiempo que transcurrió hasta la primera recurrencia confirmada fue de 87 semanas en el grupo que recibió dimetilfumarato, en comparación con 38 semanas en el grupo placebo, mientras que en el ensayo CONFIRM este evento se observó a las 72 y 30 semanas, respectivamente. Resultados preliminares del estudio ENDORSE revelaron que la eficacia se mantenía durante al menos 4 años.

En el estudio DEFINE, se observó que el dimetilfumarato se asociaba con una reducción significativa del riesgo de progresión confirmada de la discapacidad de 38% tras dos años (HR 0.62; IC 95%: 0.44 a 0.87; p = 0.005) en comparación con placebo, pero en el ensayo CONFIRM no se detectó diferencia significativa. En el análisis de ambos estudios combinados, este riesgo se redujo 32% en quienes recibían dimetilfumarato (p = 0.0034). El uso de este fármaco se asoció además con una reducción significativa del número de lesiones hiperintensas en resonancia magnética (RM) T2 nuevas o que hubieran aumentado de tamaño luego de 2 años en comparación con placebo, en un 85% en el ensayo DEFINE y en un 71% en el CONFIRM, y la media del número de nuevas lesiones hipointensas en RM T1 fue significativamente menor en quienes habían recibido el fármaco, en comparación con placebo (3.0 contra 7.0 lesiones, respectivamente, p < 0.001). El dimetilfumarato se asoció con reducción significativa (p < 0.001 contra placebo) de la probabilidad de que el número de imágenes que realzan con gadolinio aumente, en 90% y 74%, en los estudios DEFINE y CONFIRM, respectivamente. En DEFINE, 93% de quienes recibieron dimetilfumarato, contra 62% del grupo placebo, no presentaba este tipo de lesiones tras 2 años, y en CONFIRM estos porcentajes fueron 80% y 61%, respectivamente.

En el estudio DEFINE, el dimetilfumarato se asoció con una reducción de la atrofia cerebral (mediana de reducción entre los 6 meses y los 2 años de 30%; p = 0.0214 en comparación con placebo) y menor volumen de las lesiones hiperintensas en RM T2 (p < 0.0001), hipointensas en RM T1 (p = 0.0003) y positivas con gadolinio (p < 0.0001) tras 2 años de tratamiento. Se detectó que el uso de este fármaco provocó además mayores concentraciones de mielina y axones en algunos pacientes tras 2 años.

El tratamiento con dimetilfumarato se asoció con una mejoría significativa en las mediciones de la salud física asociada con la calidad de vida relacionada con la salud, así como la salud general, la vitalidad, el funcionamiento social y el aspecto emocional, en comparación con los grupos que recibieron placebo, en los que, en general, los puntajes en estas escalas se redujeron. En el análisis conjunto, se observó una mejoría significativa en cuanto al componente mental en quienes recibieron este fármaco, en comparación con placebo.

Tolerabilidad y dosificación

En los estudios DEFINE y CONFIRM, la tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue de 96% y 94%, respectivamente, en los pacientes tratados con dimetilfumarato, en comparación con 95% y 92% en quienes recibieron placebo. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, y debieron abandonar el estudio por este motivo 16% y 12, según el estudio, de quienes recibieron el fármaco, en comparación con 13% y 10% de los sujetos del grupo placebo. Los efectos adversos más frecuentemente informados en los tratados con dimetilfumarato fueron sofocos (32% de los pacientes, contra 4% en el grupo placebo) y eventos gastrointestinales (27% contra 17%), que fueron más habituales durante el primer mes de la terapia. Se detectaron efectos adversos graves en 18% y 17% de los pacientes que recibieron el fármaco en los estudios DEFINE y CONFIRM, respectivamente, en comparación con 21% y 22% en los grupos placebo. El efecto adverso grave más frecuente fue recurrencia de la enfermedad, pero la frecuencia fue mayor en los grupos que recibieron placebo que en aquellos tratados con dimetilfumarato. Si bien este fármaco se asoció con una reducción del número de linfocitos, no se detectaron casos de abandono del tratamiento por efectos adversos relacionados con este fenómeno, y las tasas de infecciones fueron similares entre los grupos tratados y los que recibieron placebo. En pacientes con efectos adversos gastrointestinales y sofocos, la ingesta del fármaco con alimentos podría mejorar la tolerabilidad.

Conclusiones

Los estudios DEFINE y CONFIRM demostraron que, a dosis de 240 mg dos veces por día por vía oral, este fármaco es eficaz para reducir la proporción de pacientes con recurrencia de esclerosis múltiple tras 2 años, la tasa de recurrencia anualizada y la actividad de la enfermedad (menor número de lesiones que realzan con gadolinio en la RM y menos lesiones nuevas hipointensas en RM T1), y en el ensayo DEFINE se detectó que se asoció con menor progresión de la discapacidad. En general, es bien tolerado, y los efectos adversos más frecuentes suelen ser leves o moderados.

Ref : NEURO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología