Radioterapia en Combinación con Cisplatino o Cetuximab para el Tratamiento de los Carcinomas de Células Escamosas de Cabeza y Cuello

• AUTOR : Ye A, Hay J, Ho C y colaboradores
• TTIULO ORIGINAL : Toxicity and Outcomes in Combined Modality Treatment of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Cisplatin versus Cetuximab
• CITA : Journal of Cancer Research and Therapeutics 9(4): 607-612, Oct 2013
• MICRO : En los pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello en estadio III o IV, la radioterapia en combinación con cisplatino es superior a la radioterapia combinada con cetuximab, en términos del control locorregional y de la supervivencia libre de enfermedad.

Introducción

La expresión exagerada del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un hallazgo habitual en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC). El cetuximab es un anticuerpo contra el EGFR que inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis. En al menos dos estudios anteriores, el agregado de cetuximab al tratamiento estándar con radioterapia (Rx) mejoró los índices de control local y la supervivencia global (SG) en pacientes con CCECC. Por otra parte, en un estudio del American Intergroup, la Rx estándar fraccionada, en combinación con la quimioterapia con cisplatino, mejoró el control local y la SG, en comparación con la Rx como única modalidad terapéutica.

Aunque la utilización de cetuximab para el tratamiento del CCECC es frecuente en la práctica, hasta la fecha ningún estudio comparó en forma directa la eficacia de la Rx en combinación con cisplatino, respecto de la Rx con cetuximab (Rx-CI y Rx-CE, respectivamente). En un trabajo previo en fase III se comparó el tratamiento con Rx-CI, respecto de la Rx acelerada con panitumumab (otro anticuerpo monoclonal contra el EGFR). En el presente trabajo retrospectivo se compararon la eficacia y la toxicidad asociadas con los esquemas de Rx-CI y Rx-CE.

Pacientes y métodos

La revisión multicéntrica y retrospectiva abarcó todos los pacientes con CCECC en estadio III o IV tratados con Rx radical y terapia sistémica concomitante. Los enfermos tratados entre 2007 y 2010 se identificaron a partir de la base de datos farmacéutica; los autores recuerdan que este período coincidió con la primera aprobación de la Rx-CE para el tratamiento del CCECC.

Los pacientes recibieron Rx estándar (70 Gy en fracciones diarias de 2 Gy, en el transcurso de siete semanas), Rx hipofraccionada (60 Gy en sesiones de 2.4 Gy en cinco semanas) o Rx convencional más Rx de refuerzo (66 a 70 Gy en sesiones diarias de 2 Gy más una segunda sesión diaria una vez por semana, separadas por más 6 horas, en el transcurso de 5.5 a 6 semanas). Las dosis altas de Rx se aplicaron en las localizaciones primarias y en los ganglios comprometidos, en tanto que las dosis intermedias se utilizaron en las regiones no afectadas del cuello. En la mayoría de los enfermos se utilizó la Rx de intensidad modulada; algunos pacientes fueron tratados con Rx conformacional tridimensional.

Según los protocolos locales, la Rx-CE se utiliza en los enfermos que no pueden ser tratados con Rx-CI, como consecuencia de las enfermedades subyacentes. El uso de cetuximab debe ser aprobado, caso por caso, por el Compassionate Access Program (CAP). Los enfermos pasibles de recibir tratamiento con Rx-CE fueron aquellos con CCECC en estadio III o IV, aptos para recibir Rx radical. El estado general de 3 o 4 puntos según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la insuficiencia renal, la disfunción cardíaca, la función inadecuada de la médula ósea, las neuropatías y los trastornos auditivos fueron algunas de las contraindicaciones para el uso de cisplatino.

Los enfermos tratados con Rx-CI recibieron, en forma intrahospitalaria, 100 mg/m2 en los días 1, 22 y 43 y 75 mg/m2, en forma ambulatoria, en los días 1 a 3 y 29 a 31. El cetuximab se indicó en una dosis de carga de 400 mg/m2 al séptimo día, seguida de 250 mg/m2 por semana, durante 5 a 7 semanas, según el esquema de Rx.

La toxicidad se valoró con los Common Terminology Criteria for Adverse Events; se determinaron los dos efectos adversos más frecuentes en cada enfermo, la necesidad de internaciones más prolongadas o no planificadas, los índices de uso de tubos para alimentación y las reducciones y cancelaciones de la Rx. Se determinaron los índices de mortalidad en el transcurso del primer mes de terapia.

La respuesta terapéutica se valoró entre los 3 y 6 meses posteriores a la Rx. La enfermedad persistente se definió en los pacientes con enfermedad residual en los estudios clínicos, radiológicos o anatomopatológicos. Según la localización del CCECC, los enfermos fueron sometidos a endoscopia, radiología, tomografía computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear o TAC con emisión de positrones. En los pacientes con enfermedad residual, señalan los autores, la cirugía representa la opción terapéutica de primera línea. El control locorregional se determinó desde el inicio de la Rx hasta la primera recurrencia (en este grupo se incluyeron los sujetos con enfermedad residual, no tratados). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se estimó a partir de las recidivas locorregionales y las metástasis a distancia.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t y de chi al cuadrado. Se utilizaron modelos de regresión univariados y de variables múltiples; la evolución se estimó con curvas de Kaplan-Meier y pruebas de orden logarítmico.

Resultados

Los pacientes tratados con Rx-CE eran de más edad respecto de los enfermos que recibieron Rx-CI (mediana de 62 y 57 años, respectivamente; p < 0.01). Además, en el primer grupo, el porcentaje de pacientes de más de 70 años fue más alto (28% y 3%; p < 0.01). El 72% de los enfermos tratados con Rx-CI y el 59% de los pacientes que recibieron Rx-CE tenían tumores orofaríngeos. La frecuencia de cáncer de laringe fue más alta entre los enfermos tratados con Rx-CE (16% en comparación con 8% entre los sujetos que recibieron Rx-CI). Se registraron diferencias significativas en el fraccionamiento de la Rx y la dosis de Rx (p = 0.006 y 0.022, respectivamente), entre los grupos. La Rx hipofraccionada se utilizó, con mayor frecuencia, en los pacientes tratados con Rx-CE.

Globalmente, la radioterapia se toleró bien; los pacientes de los dos grupos recibieron, en promedio, 99% de la dosis planificada de Rx. Los enfermos del grupo de Rx-CI recibieron entre 11% y 103% de la Rx indicada; la mayoría (96% de los casos) completó el esquema establecido de antemano. Cinco sujetos recibieron el 11%, 26%, 54%, 69% y 97% de la Rx prescrita, como consecuencia del fallecimiento durante la investigación.

Los enfermos del grupo Rx-CE recibieron entre 37% y 103% de la Rx planificada. El 93% recibió la Rx establecida de antemano. Tres sujetos de este grupo recibieron el 37%, 51% y 88% de la dosis indicada, debido a la aparición de metástasis, por progresión de la enfermedad o por deceso. Sólo el 5% de los pacientes tratados con Rx-CI y el 7% de los enfermos asignados a Rx-CE debieron interrumpir el tratamiento o demorar las aplicaciones.

Los trastornos auriculares, las enfermedades intercurrentes, las cardiopatías, la edad avanzada, las neuropatías y la nefropatía fueron las principales causas que motivaron el tratamiento con Rx-CE.

En seis de los 262 pacientes asignados inicialmente al tratamiento con Rx-CI, el esquema terapéutico se modificó: cuatro enfermos recibieron carboplatino y los otros dos pacientes fueron tratados con cetuximab. Un sujeto asignado a Rx-CE recibió dos ciclos adicionales de cetuximab, debido a que la Rx se prolongó por efectos adversos. Los índices de reducción y demoras de la Rx fueron más altos en el grupo Rx-CI; la frecuencia de interrupción de la Rx, en cambio, fue similar en los dos grupos.

La incidencia de mucositis oral superior a grado 3 fue elevada y semejante en ambos grupos. Las náuseas y los vómitos fueron más frecuentes en los enfermos del grupo Rx-CI; por el contrario, la dermatitis asociada con la irradiación y las erupciones acneiformes fueron más comunes en los sujetos asignados a Rx-CE. Las internaciones prolongadas y no programadas fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Rx-CI; se utilizaron tubos para alimentación en un porcentaje semejante de pacientes en los dos grupos. Igualmente, la pérdida de peso y la reducción del peso en más del 10% fueron similares en todos los enfermos.

Diez pacientes fallecieron durante un mes o menos de completada de terapia (7 en el grupo de Rx-CI y 3 en el grupo de Rx-CE); en el primer grupo, tres decesos obedecieron a progresión de la enfermedad. Otros dos enfermos de este grupo murieron por complicaciones vinculadas con el tratamiento. Dos pacientes del grupo Rx-CE fallecieron por complicaciones relacionadas con la terapia. En los casos restantes, los pacientes fueron encontrados muertos y no se pudieron conocer las causas del deceso. Cabe recordar que el cetuximab puede asociarse con muerte súbita.

El 6.5% y 6.9% de los enfermos de los grupos Rx-CI y Rx-CE presentaron enfermedad persistente luego de completada la terapia (p = 0.625). La disección del cuello, la laringectomía y la quimioterapia paliativa fueron las opciones terapéuticas aplicadas en algunos sujetos con enfermedad residual.

Luego de una mediana de seguimiento de 20 meses (en el grupo de Rx-CI) y 16 meses (en el grupo de Rx-CE), los índices de control locorregional al año fueron de 90.3% y 71.5% a favor del tratamiento con Rx-CI. En este grupo, alrededor de la mitad de las recurrencias se produjeron en el sitio primario, la mitad en el cuello y unas pocas en ambas localizaciones. El 60%, el 40% y una minoría de pacientes del grupo Rx-CE presentaron recidivas en esas mismas localizaciones. En los modelos de variables múltiples, el mejor estado general, los tumores orofaríngeos, el estadio III y el tratamiento con cisplatino predijeron un mejor control locorregional; el hazard ratio para la Rx-CI, respecto de la Rx-CE, fue de 2.64.

El 6.9% de los enfermos del grupo Rx-CI, en comparación con el 5.7% de los pacientes del grupo Rx-CE, desarrollaron segundos tumores (p = 0.714), por lo general en los pulmones, otras localizaciones de cabeza y cuello y esófago. En el mismo orden, el 12.2% y 18.4% de los enfermos presentaron metástasis a distancia, más comúnmente en los pulmones, los huesos, el hígado y el cerebro.

La SLE al año fue del 82.9% y 66.5% en los enfermos asignados a Rx-CI y Rx-CE, respectivamente (p < 0.01). En los análisis de variables múltiples, la edad no predijo la SLE. La Rx-CE se asoció con reducción de la SLE, respecto de la Rx-CI (HR de 2.12).

El tipo de radioterapia no se vinculó con la supervivencia global (HR para la Rx-CE respecto de la Rx-CI = 1.2, p = 0.46). La supervivencia global al año fue de 89.5% y 80.1%, en el mismo orden, nuevamente con ventajas a favor de la Rx-CI (p = 0.04). En los modelos de variables múltiples, los factores asociados con mayor supervivencia global fueron el mejor estado general, los tumores orofaríngeos y la utilización de radioterapia estándar o radioterapia de refuerzo.

Discusión

El trabajo previo de Bonner y colaboradores refirió una mejor evolución e índices bajos de efectos adversos en los enfermos con CCECC tratados con Rx más cetuximab, respecto de los pacientes asignados exclusivamente a Rx. Sin embargo, hasta ahora en ningún estudio se comparó la evolución de estos pacientes, en relación con la Rx-CI respecto de la Rx-CE. Los autores recuerdan que, aunque la Rx-CI representa el esquema terapéutico estándar, la Rx-CE es una modalidad alternativa, utilizada con mucha frecuencia.

En el presente estudio, en los pacientes tratados con Rx-CI fueron más frecuentes las modificaciones de la dosis de la quimioterapia, las náuseas y vómitos de grado 3 o 4 y las internaciones no programadas; en cambio, los exantemas y erupciones acneiformes fueron más comunes entre los enfermos que recibieron Rx-CE. Igualmente, si bien la frecuencia de mucositis oral fue similar en los dos grupos, la dermatitis por radiación fue más común en los enfermos asignados a Rx-CE.

La Rx-CI se asoció con mejores índices de control locorregional y de SLE; las ventajas en la supervivencia global, en cambio, no fueron significativas. Sin embargo, añaden los expertos, debido al diseño de la investigación, estos hallazgos deben interpretarse con cautela. Por ejemplo, el porcentaje de enfermos con cánceres orofaríngeos fue más alto en el grupo de Rx-CI y se sabe que estos tumores se asocian con una mejor evolución. Asimismo, la frecuencia creciente de CCECC relacionados con el virus del papiloma humano obligará a considerar este factor en los ensayos venideros.

En el estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center realizado con 174 pacientes, el control locorregional, la SLE y la supervivencia global a los dos años fueron más favorables en los enfermos que recibieron Rx-CI, respecto de los pacientes tratados con Rx-CE. En ese estudio, sin embargo, sólo se evaluaron enfermos con tumores de la orofaringe, la hipofaringe y la laringe. Otro factor que complica la comparación directa de los resultados tiene que ver con los distintos esquemas de radioterapia aplicados en cada trabajo.

Conclusiones

En el presente estudio en pacientes con CCECC en estadio III o IV, la Rx-CI se asoció con mejor control locorregional y SLE; la supervivencia global fue similar a la registrada en los enfermos que recibieron Rx-CE. Si bien la quimioterapia debió modificarse, con mayor frecuencia, en los sujetos del grupo Rx-CI como consecuencia de toxicidad, la toxicidad de grado 3 o mayor también fue común en los enfermos tratados con Rx-CE. Por lo tanto, la terapia con cetuximab no sería tan segura como se creía.

En general, la Rx-CI se asoció con mejor evolución que la Rx-CE. No obstante, debido a que la Rx-CE es más eficaz que la radioterapia aislada, en los enfermos que no pueden recibir cisplatino, el cetuximab parece una alternativa razonable. Incluso así, los autores consideran que el esquema que incluye radioterapia más cetuximab no debería indicarse en forma sistemática en todos los pacientes.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología