Utilidad del Ácido Zoledrónico en Pacientes con Metástasis Óseas

• AUTOR : Chiang P, Wang H, Chao T
• TITULO ORIGINAL : Zoledronic Acid Treatment for Cancerous Bone Metastases: A Phase IV Study in Taiwan
• CITA : Journal of Cancer Research and Therapeutics 9(4): 653-659, Oct 2013
• MICRO : En los enfermos con cáncer de mama, cáncer de próstata y mieloma múltiple, el ácido zoledrónico reduce el dolor y el riesgo de eventos esqueléticos asociados con la presencia de metástasis óseas. El tratamiento resultó bien tolerado.

Introducción

El cáncer de mama y el cáncer de próstata se asocian, muy frecuentemente, con metástasis óseas (65% a 75% de los casos). Asimismo, el 70% al 95% de los enfermos con mieloma múltiple presentan metástasis óseas. Las metástasis esqueléticas comprometen la homeostasis ósea normal, aumentan el metabolismo de los huesos y ocasionan pérdida de la integridad ósea. El dolor, la hipercalcemia, las fracturas patológicas y la compresión medular o de las raíces nerviosas son complicaciones habituales en los pacientes con metástasis óseas. Todas ellas comprometen sustancialmente la calidad de vida; en ocasiones, pueden ser causa de mortalidad.

Si bien la terapia antineoplásica ha avanzado considerablemente en los últimos años, la morbilidad esquelética sigue siendo un problema importante en los enfermos con cáncer; en estos pacientes, los índices anuales de fracturas son del 20% al 40%. En este contexto, los bisfosfonatos se han transformado en un componente fundamental en el tratamiento de las metástasis óseas y de la hipercalcemia, la enfermedad de Paget y la osteoporosis. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato de nueva generación, eficaz para el tratamiento de las metástasis óseas, secundarias a tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama y de próstata, así como también para la terapia de las lesiones óseas en el mieloma múltiple.

En diversos estudios en fase III, aleatorizados, a doble ciego y controlados, el ácido zoledrónico fue seguro y redujo considerablemente la frecuencia de complicaciones esqueléticas en los pacientes con enfermedad ósea maligna. La administración de 4 mg de ácido zoledrónico disminuyó el riesgo de eventos esqueléticos (EE) en un 36%, 27% y 28% en los enfermos con cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas y otros tumores sólidos, respectivamente. En pacientes con cáncer de mama y con mieloma múltiple, el tratamiento disminuyó el riesgo de EE en un 20% y 7% más, en ese orden, en comparación con la administración de pamidronato.

El principal objetivo del presente estudio en fase IV fue evaluar la seguridad global y la incidencia de EE, luego de 48 semanas de tratamiento con ácido zoledrónico en pacientes de Taiwán con cáncer de mama, cáncer de próstata y mieloma múltiple. Asimismo, se determinaron los cambios, vinculados con la terapia, en los niveles de marcadores de recambio óseo: N-telopéptido del colágeno tipo 1 (NTx), fosfatasa alcalina ósea (FAO), osteoprotegerina (OPG) y fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRACP-5b).

Pacientes y métodos

La investigación abierta, multicéntrica, prospectiva y de observación fue la primera realizada luego de la comercialización del ácido zoledrónico en Taiwán. Fueron evaluados enfermos de 20 años o más con una expectativa de vida superior al año, con estado general de 0 a 3 puntos según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group y con indicios objetivos de enfermedad ósea metastásica, secundaria a cáncer de mama, de próstata o mieloma múltiple. Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron tratados con ácido zoledrónico durante 48 semanas; en los enfermos con depuración de la creatinina (DC) > 60 ml/min se indicaron 4 mg, como una única infusión de más de 15 minutos cada 3 a 4 semanas. La dosis se redujo a 3.5 mg en los pacientes con DC de 50 a 60 ml/min, a 3.3 mg en los pacientes con DC de 40 a 49 ml/min y a 3 mg en los sujetos con DC de 30 a 39 ml/min. El reclutamiento de los participantes tuvo lugar entre 2005 y 2006.

El principal objetivo del estudio fue determinar la seguridad del tratamiento con ácido zoledrónico, administrado durante 48 semanas. Para ello se consideraron los efectos adversos (EA), los EA graves y los EE (aquellos que motivaron la administración de radioterapia, cirugía, fracturas patológicas, compresión medular, cambios en la terapia antineoplásica para el tratamiento del dolor óseo o hipercalcemia asociada con enfermedades malignas). La osteonecrosis mandibular se definió como la necrosis vascular, secundaria a trastornos de la vascularización ósea, con exposición ósea en la región maxilofacial, mala cicatrización y dolor, de por lo menos ocho semanas de evolución. Los EE, la osteonecrosis mandibular y los episodios de osteomielitis se consideraron EA graves. Los niveles séricos de los marcadores óseos se valoraron cada tres meses, durante un año. El dolor se valoró con escalas visuales analógicas.

Se consideraron tres grupos de pacientes según el tumor primario; las diferencias asociadas con el tratamiento se analizaron con pruebas de la t.

Resultados

Entre 2005 y 2006 se evaluaron 414 pacientes en 31 centros de Taiwán. El estudio finalizó en 2008. El 50.7% de los enfermos (n = 210) completaron la investigación.

Se infundieron en total 3 711 dosis (294.5 pacientes/años, es decir entre 12 y 13 dosis por paciente/año): 2 126 dosis en las enfermas con cáncer de mama, 1 384 dosis en los pacientes con cáncer de próstata y 201 dosis en los sujetos con mieloma múltiple. El 92.5% de los participantes en total recibieron la dosis máxima de ácido zoledrónico, de 4 mg (94.3% de las pacientes con cáncer de mama; 90.2% de los enfermos con cáncer de próstata y 89.1% de los enfermos con mieloma múltiple).

El 5.3% y 0.4% de las mujeres con cáncer de mama fueron tratadas con 3 a 3.9 mg y con 1.5 a 2.9 mg de ácido zoledrónico, respectivamente. Entre los pacientes con cáncer de próstata, el 8.2% y 1.6% recibieron 3 a 3.9 mg y 1.5 a 2.9 mg en ese orden, en tanto que en el grupo de mieloma múltiple, la dosis fue de 3 a 3.9 mg en el 10.9% de los casos (en este último grupo, ningún paciente recibió 1.5 a 2.9 mg de ácido zoledrónico).

Durante el período de estudio, la mediana de la exposición al ácido zoledrónico y la mediana de la dosis fueron de 11.1 meses y 11 dosis en las pacientes con cáncer de mama, de 11 meses y 10 dosis en los pacientes con cáncer de próstata y de 9.9 meses y 8 dosis, en los sujetos con mieloma múltiple.

Los EA más frecuentes fueron el dolor óseo, el insomnio, la constipación y la pirexia. Se registraron EA relacionados con el tratamiento en el 9.4% de los enfermos (39 de 414): pirexia, hipocalcemia, vómitos, náuseas, cefaleas, dolores óseos, exantemas, edemas, hipoestesia y aumento de los niveles séricos de la creatinina. La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada. Sólo se produjeron cuatro EA graves; no se refirió ningún caso de osteonecrosis mandibular.

El 44.9% de los enfermos evaluados (n = 186) habían presentado al menos un EE antes de ingresar al estudio. Durante la investigación, el porcentaje de enfermos con EE se redujo a 18.8% (n = 78). Entre las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de EE disminuyó de 48% antes del estudio a 21.1% luego del tratamiento; en el mismo orden, los porcentajes en los pacientes con cáncer de próstata fueron de 37.2% a 15.2%, En los enfermos con mieloma múltiple, la frecuencia de EE se redujo de 66.7% a 22.2%. El 8.2% de los pacientes debió ser sometido a radioterapia por EE durante el estudio (el EE más frecuente). El 6.8% de los enfermos presentaron fracturas patológicas y el 3.4%, 1.9%, 0.7% y 0.2% de los casos presentaron dolor que motivó cambios en el tratamiento antineoplásico, compresión medular, EE que motivaron cirugía e hipercalcemia asociada con enfermedades malignas, respectivamente. La incidencia de EE fue similar en los tres grupos de pacientes. El 9.9% de las mujeres con cáncer de mama requirió radioterapia ósea, el 5.8% presentó fracturas patológicas, en el 5.4% de los casos fue necesario cambiar la terapia antitumoral por el dolor, el 1.8% presentó compresión medular, el 0.4% requirió cirugía y el 0.4% presentó hipercalcemia asociada con enfermedades malignas. Entre los enfermos con cáncer de próstata, el 6.7% presentó fracturas patológicas, el 6.1% requirió irradiación ósea, en el 1.2% se modificó la terapia antitumoral, el 1.2% tuvo compresión medular y el mismo porcentaje requirió cirugía. El 14.8% de los enfermos con mieloma múltiple presentaron fracturas patológicas, el 7.4% requirió radioterapia ósea y el 7.4% tuvo compresión medular.

En 387 enfermos se dispuso de determinaciones de NTx y FAO, en tanto que en 100 pacientes se realizaron mediciones de la OPG y TRACP-5b. Al año de tratamiento, los niveles séricos de NTx disminuyeron en 67.83%, respecto de los valores basales (70.8% en las mujeres con cáncer de mama, 65.12% en los enfermos con cáncer de próstata y 60.92% entre los sujetos con mieloma múltiple); las diferencias en el último grupo, sin embargo, no fueron significativas a los nueve meses, aunque sí al año.

Al año de seguimiento, la concentración plasmática de la FAO disminuyó en 70.29% (74.17%, 63.81% y 85.18% en los pacientes con cáncer de mama, de próstata y mieloma múltiple, respectivamente). Nuevamente, las diferencias fueron significativas sólo en los dos primeros grupos. En los enfermos con cáncer de mama y de próstata se registraron aumentos de los niveles séricos de la OPG; al año de terapia, la concentración de la OPG se incrementó en 158.63% en los pacientes con cáncer de próstata y en 124.49% en las enfermas con cáncer de mama. Las diferencias, respecto de los valores basales, fueron significativas a los nueve meses de tratamiento con ácido zoledrónico. Durante los primeros seis meses de terapia se registraron disminuciones importantes de los niveles de TRACP-5b en los enfermos con cáncer de mama o de próstata; posteriormente, los niveles aumentaron nuevamente a los valores basales. Al año de tratamiento, los enfermos con cáncer de próstata tuvieron los mismos valores de TRACP-5b que al inicio; en las mujeres con cáncer de mama, los valores finales fueron el 87.72% de los basales.

Los puntajes iniciales de dolor, en la escala visual analógica, fueron de 47.5, 43.4 y 42.8 en los enfermos con cáncer de próstata, cáncer de mama y mieloma múltiple, en orden respectivo. Luego de 12 meses de terapia, las disminuciones promedio en las puntuaciones fueron de 14.1 en los enfermos con cáncer de próstata, de 14.3 puntos en las pacientes con cáncer de mama y de 16.7 puntos en los enfermos con mieloma múltiple.

Discusión

El presente estudio, posterior a la comercialización, con 414 pacientes de Taiwán con cáncer de mama, de próstata o mieloma múltiple y metástasis óseas confirma la eficacia y seguridad del tratamiento con ácido zoledrónico durante un año. La incidencia de efectos adversos asociados con el ácido zoledrónico fue inferior al 10%; la pirexia y la hipocalcemia fueron los efectos adversos encontrados con mayor frecuencia. Si bien el dolor no se considera un efecto adverso de la terapia, en el presente trabajo fue un evento adverso muy común.

La función renal se deterioró en los pacientes con cáncer de mama y de próstata, pero mejoró en los pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo, debido al escaso número de enfermos no fue posible establecer conclusiones firmes en este sentido.

La osteonecrosis de la mandíbula es una complicación grave del tratamiento con bisfosfonatos; aunque la etiopatogenia todavía se desconoce es posible que intervengan múltiples factores, especialmente las infecciones e inflamaciones bucales, la cirugía oral, la mala higiene dentaria, el consumo excesivo de alcohol o la radioterapia o quimioterapia concomitantes. La complicación suele producirse luego del tratamiento prolongado con bisfosfonatos; en un amplio estudio con 4 000 pacientes tratados con bisfosfonatos por vía intravenosa, la incidencia fue de 0.85%. En diversos trabajos anteriores en pacientes con cáncer y metástasis óseas, la mediana del intervalo hasta la aparición de osteonecrosis de la mandíbula, desde el inicio del tratamiento con ácido zoledrónico, fue de 8.9 meses a 1.38 años. En este estudio, ningún enfermo tratado con ácido zoledrónico presentó la complicación, posiblemente debido al seguimiento corto y a la educación de los pacientes en términos de la importancia de la correcta higiene dentaria, entre otros factores.

La incidencia de EE descendió significativamente luego de comenzado el tratamiento con ácido zoledrónico en los tres grupos de enfermos. La eficacia del ácido zoledrónico sobre el dolor se determinó con escalas visuales analógicas; en los tres grupos de pacientes, el tratamiento con ácido zoledrónico se asoció con reducciones significativas del dolor. Los marcadores óseos evaluados fueron el NTx y TRACP-5b (marcadores de resorción ósea), la FAO (un marcador de formación ósea) y la OPG. Los niveles de NTx, FAO y TRACP-5b disminuyeron durante los primeros seis meses de terapia, en tanto que la concentración de OPG se mantuvo alta hasta el final del estudio.

Conclusión

Los resultados del presente trabajo efectuado con posterioridad a la comercialización del ácido zoledrónico confirman la seguridad del tratamiento en los enfermos con metástasis óseas. La eficacia se reflejó en la supresión de los marcadores óseos, en la reducción de la incidencia de EE y en la disminución del dolor en los tres grupos de pacientes.

Ref : ONCO, GINECO, ENDO, UROLOG, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología - Oncología - Urología