Asociación entre la Edad del Diagnóstico y las Mutaciones en Pacientes con Neuroblastoma

• AUTOR : Cheung N, Ruiz-aragon J, Zhang J, Dyer M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association of Age at Diagnosis and Gentic Mutations in Patients With Neuroblastoma
• CITA : JAMA 307(10):1062-1071, Mar 2012
• MICRO : La inactivación de la vía del gen ATRX se asocia con mayor edad al diagnóstico y representaría un marcador molecular y un potencial blanco terapéutico para el tratamiento del neuroblastoma en adolescentes y adultos jóvenes.

Introducción

El neuroblastoma, un tumor del sistema nervioso simpático, es el tumor sólido extracraneal más común de la infancia, y causa el 15% de las muertes asociadas con cáncer en los niños.

Durante la década de 1980, las muertes por neuroblastoma eran un evento precoz: el 95% de los pacientes fallecía antes de transcurridos los 3 años de aparición de la enfermedad y la supervivencia por más de 30 meses de una recurrencia era una excepción, aún con terapia inmunoablativa. Durante la década de 1990 los 90, comenzaron a informarse recurrencias tardías, de 4 a 13 años posteriores al diagnóstico. Se observó que la supervivencia entre los adolescentes con recurrencias era muy superior que entre los niños, especialmente en el neuroblastoma de estadio avanzado.

Hoy, aproximadamente el 70% de los pacientes con neuroblastoma se presenta con enfermedad metastásica. La edad al diagnóstico ha probado ser uno de los predictores de mortalidad más poderosos. La probabilidad de supervivencia es del 88% si el diagnóstico se hizo en lactantes (< 18 meses), 49% en niños (> 18 meses y < 12 años) y sólo 10% en adolescentes y adultos jóvenes > 12 años.

La mayoría de los neuroblastomas en adolescentes, adultos jóvenes y algunos niños mayores tienen una evolución prolongada (neuroblastoma indolente o crónico), con fallecimiento muchos años después del diagnóstico. Si bien en este grupo de pacientes la supervivencia inmediata luego del diagnóstico es mejor que en niños menores, la supervivencia global es peor.

Se ha postulado que las diferentes evoluciones clínicas están relacionadas con mutaciones genéticas asociadas con el neuroblastoma, aunque esta hipótesis no ha sido suficientemente estudiada. El gen ATRX sintetiza una proteína que es parte de un complejo multiproteico nuclear, que juega un papel en la remodelación de la cromatina, la interacción de los nucleosomas y el mantenimiento de los telómeros. La proteína ATRX ha sido extensamente estudiada en el síndrome de α-talasemia-retardo mental asociado con el cromosoma X.

Más allá del papel en el mantenimiento del telómero, se cree que ATRX juega un papel en la regulación epigenética de la expresión de genes, lo que podría relacionarse con el aumento en la expresión de oncogenes en aquellos tumores que presenten mutaciones de ATRX. Se ha adelantado la hipótesis que en el grupo de pacientes adolescentes/adultos, las mutaciones de ATRX pueden inducir un crecimiento tumoral más lento al principio, pero contribuir finalmente al fallecimiento tardío.

En este estudio se realizó un análisis de las secuencias genómicas del ADN de pacientes asistidos en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) por neuroblastoma metastásico, diagnosticado en diferentes edades, en lactantes, niños, adolescentes y adultos jóvenes.

Pacientes y métodos

Del registro de tumores del MSKCC fueron seleccionadas al azar muestras de tejido de pacientes pediátricos con neuroblastomas metastásicos. Se incluyeron tres grupos etarios: lactantes, niños y adolescentes/adultos jóvenes. Se formó una cohorte de estudio (n = 40) y, además, una cohorte de validación (n = 64). Los diagnósticos iniciales habían sido hechos entre 1985 y 2009 en ambos grupos. Los datos de los pacientes (edad, sexo, etnia, estadio tumoral y supervivencia) fueron tomados de la base de datos del MSKCC. Las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía inicial y las muestras de médula ósea y sangre fueron criopreservadas y luego fijadas en formalina e incluidas en parafina para los estudios, que incluyeron inmunohistoquímica, hibridación fluorescente in situ (FISH), secuenciación de genoma completo (SGC), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y secuenciación de Sanger. Se analizó la longitud de los telómeros y la presencia de mutaciones del gen ATRX, sobre la base de la información preliminar de estudios que los relacionan con el pronóstico de supervivencia, al igual que la edad. Los hallazgos fueron comparados con los del grupo de validación.

Por ser un estudio retrospectivo y exploratorio, no se realizó cálculo del tamaño de la muestra. Los resultados fueron analizados con la prueba exacta de chi al cuadrado para examinar las asociaciones. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p menores de 0.05, en pruebas a dos colas. Las proporciones fueron informadas con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados

La SGC realizada mostró el hallazgo de mutaciones somáticas del gen ATRX en 10/40 pacientes de la cohorte de estudio (25%, IC 95% 13% a 41%). Tres de las mutaciones eran de sentido equívoco (missense), una de sin sentido (nonsense), una del marco de lectura (frameshift) y las 5 restantes por variaciones estructurales de la proteína ATRX. En la cohorte de validación se encontraron las mutaciones ATRX en 13/64 (20%). En ambos grupos las mutaciones estaban ausentes en el subgrupo de menores de 18 meses. La asociación entre las mutaciones ATRX y la edad fue significativa en la cohorte de estudio (p < 0.001), en la de validación (p = 0.048) y en ambas cohortes combinadas (p < 0.001).

En la cohorte combinada (n = 104) se encontró la mutación ATRX en el 44% del subgrupo adolescentes/adultos jóvenes (14/32, IC 95% 28% a 62%), en el 17% del subgrupo 18 meses-12 años (9/54, IC 95% 9% a 29%) y en ninguno de los menores de 18 meses.

En los pacientes con la mutación ATRX fue más frecuente la ausencia de proteína ATRX nuclear y el hallazgo de telómeros largos al realizar la SGC.

Discusión y conclusiones

Los pacientes con la mutación ATRX fueron típicamente niños mayores de 5 años o tuvieron una evolución indolente o crónica del neuroblastoma. Los resultados sugieren que la inactivación de la vía del ATRX se correlaciona con mayor edad al diagnóstico y puede representar un marcador molecular y un potencial blanco terapéutico para el tratamiento del neuroblastoma en adolescentes y adultos jóvenes. Puede también identificar el subgrupo de niños que tendrán evolución crónica progresiva. Específicamente, los pacientes con mutaciones del gen ATRX, telómeros largos y pérdida de la proteína ATRX nuclear tienen mayor probabilidad de manifestar una evolución crónica progresiva con la terapéutica habitual y requerir una estrategia de tratamiento diferente.

La fuerza de este estudio se apoya en la gran proporción de pacientes con neuroblastoma en estadio IV, en distintos segmentos etarios. Otros estudios se han centrado específicamente en los menores de 18 meses.

Se deben mencionar dos limitaciones del estudio. En primer lugar, la posibilidad de que una proporción pequeña de mutaciones haya pasado sin ser detectada debido al método utilizado. En segundo lugar, se emplearon diferentes métodos en las cohortes de estudio y validación, debido a limitaciones técnicas.

A pesar de descripciones clínicas detalladas, la definición de neuroblastoma crónico/indolente ha sido imprecisa y a veces no congruente para el cuidado óptimo del paciente. Estos tumores pueden responder en forma diversa a la quimioterapia, al trasplante de células madre o a la inmunoterapia. Su inclusión en pequeños estudios piloto puede ser engañosa, especialmente si el objetivo primario del estudio es la presencia de enfermedad estable. La edad de 12 años provee un punto de corte satisfactorio, pero actualmente se sabe que pacientes de menor edad también pueden presentar una evolución indolente/crónica. La ausencia de una comprensión cabal de los mecanismos moleculares/genéticos en juego en este subgrupo hace difícil identificarlos y tratarlos adecuadamente. La identificación de las mutaciones ATRX puede significar la disponibilidad de un nuevo biomarcador, disponible para detectar pacientes a los que puedan ofrecerse opciones terapéuticas diferentes. La información reunida en trabajos multicéntricos en todo el mundo puede ayudar a responder estas preguntas.

Ref : PEDIAT, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Pediatría