Eficacia y Seguridad de la Elosulfasa Alfa en los Pacientes con Síndrome de Morquio

• AUTOR : Sanford M, Lo J
• TITULO ORIGINAL : Elosulfase Alfa: First Global Approval
• CITA : Drugs, Abr 2014
• MICRO : La elosulfasa alfa ha sido recientemente aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de los enfermos con mucopolisacaridosis de tipo IV-A. El fármaco es una N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa recombinante humana, la enzima cuyo déficit se comprueba en estos enfermos.

Introducción

La mucopolisacaridosis (MPS) de tipo IV-A es un trastorno infrecuente, caracterizado por el almacenamiento lisosomal anormal de queratán sulfato y condroitín-6-sulfato, secundario a la deficiencia de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa (GALNS). La enfermedad se hereda en forma autosómica recesiva.

Los enfermos con MPS presentan anormalidades musculoesqueléticas, esencialmente debilidad, retraso del crecimiento, deformidades óseas y trastornos de la marcha; en la medida en que la enfermedad evoluciona, todos los pacientes presentan displasia de las apófisis odontoides e inestabilidad de la columna vertebral cervical. Las valvulopatías cardíacas, la esclerosis de las arterias coronarias, los aneurismas aórticos, los trastornos respiratorios obstructivos y restrictivos, las opacificaciones de la córnea y la pérdida auditiva son otras anormalidades habituales en los pacientes con MPS de tipo IV-A.

La frecuencia de la enfermedad es similar en todo el mundo; afecta por igual a hombres y mujeres. Más del 70% de los pacientes presentan las manifestaciones clínicas características antes de los 3 años; el diagnóstico por lo general se establece entre los 3 y los 5 años. En el curso de la evolución, las deformidades óseas y los trastornos respiratorios son los de mayor importancia, ya que ocasionan discapacidad sustancial, habitualmente en la preadolescencia. Los niveles urinarios de queratán sulfato están aumentados en los enfermos con MPS de tipo IV-A de todas las edades; se correlacionan directamente con el compromiso clínico. Si bien los pacientes con enfermedad leve pueden tener una supervivencia casi normal, los sujetos con enfermedad grave suelen fallecer entre la segunda y la tercera décadas de la vida, por lo general, como consecuencia de infecciones pulmonares, inestabilidad de la columna cervical o valvulopatías.

Hasta la fecha, el tratamiento de la MPS de tipo IV-A ha sido paliativo, destinado a controlar los síntomas, evitar las deformidades esqueléticas y otras complicaciones y reducir la incapacidad. Los avances terapéuticos más importantes tienen que ver con el reemplazo enzimático y el trasplante de precursores hematopoyéticos. Este último abordaje, sin embargo, todavía se considera experimental. La terapia génica ha sido útil en algunos modelos con animales.

La terapia de reemplazo con GALNS recombinante representa la primera opción de tratamiento no paliativo. La elosulfasa alfa (E-a) es una GALNS recombinante, aprobada para el tratamiento de la MPS de tipo IV-A en los Estados Unidos, en febrero de 2014. La E-a se administra en dosis de 2 mg/kg una vez por semana, en infusión intravenosa de 3.5 a 4.5 horas.

Características farmacológicas de la E-a

La E-a se prepara mediante ingeniería genética en células de ovarios de hámster chino. La GALNS humana es una enzima lisosomal específica de los glucosaminoglucanos que hidroliza el sulfato de la galactosa-6-sulfato y de la N-acetil-galactosamina-6-sulfato. Se considera que una vez en el interior de las células, la enzima aumenta el catabolismo del queratán sulfato y del condroitín-6-sulfato. Luego de la administración intravenosa, la E-a se distribuye en múltiples tejidos, incluso los huesos y la médula ósea. El tratamiento se asoció con aumento de la depuración del queratán sulfato acumulado en los condrocitos y con mayor expresión de los genes que intervienen en la condrogénesis.

En los estudios clínicos en fases I a III, con pacientes con MPS de tipo IV-A, la administración intravenosa de E-a una vez por semana, en dosis de 2 mg/kg, fue eficaz y aumentó la excreción de queratán sulfato.

En el estudio MOR-002, que incluyó 20 pacientes de 5 a 18 años, se evaluó la eficacia del tratamiento con E-a en dosis de 0.1, 1 y 2 mg/kg una vez por semana durante tres meses. Luego, los enfermos tuvieron la posibilidad de continuar con la terapia con E-s en dosis de 1 mg/kg una vez por semana durante 72 semanas y hasta 240 semanas (MOR-100). Se comprobaron aumentos importantes de los niveles del N-propéptido del colágeno tipo IIA en las semanas 25, 37 y 72; estos hallazgos sugieren que la E-a se distribuye en el cartílago y que induce la función de los condrocitos.

En el estudio en fase III MOR-004, los porcentajes de cambio promedio en los niveles urinarios de queratán sulfato, desde el inicio hasta la semana 24, fueron de -12.6%, -12.2% y -2.8% en los enfermos que recibieron E-a en dosis de 2 mg/kg una vez por semana; E-a, 2 mg/kg cada 15 días, y placebo, respectivamente. En un estudio actualmente en marcha, con pacientes de menos de 5 años (MOR-007), la E-a en dosis de 2 mg/kg una vez por semana se asoció con reducciones sostenidas de más del 30% de los niveles urinarios de queratán sulfato.

Propiedades farmacocinéticas

Los datos reflejan los resultados de un estudio de 23 enfermos con MPS de tipo IV-A de 5 a 41 años tratados con E-a en dosis de 2 mg/kg una vez por semana, por vía intravenosa durante 22 semanas.

En la semana 0, luego de la administración de una dosis de E-s, la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 1.49 µg/ml, el tiempo hasta la Cmáx fue de 172 minutos, en tanto que el área bajo la curva de concentración y tiempo hasta la última detección en plasma fue de 238 µg min/ml. La depuración media total fue de 10 ml/min/kg y la vida media de eliminación, de 7.5 minutos. En la semana 22, los valores fueron de 4.04 µg/ml, 202 minutos, 577 µg min/ml, 7.08 ml/min/kg, y 35.9 minutos, respectivamente.

Estudios clínicos

El estudio MOR-004 fue un trabajo aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en el cual se estudiaron 176 pacientes con MPS de tipo IV-A de 5 años o más. Los enfermos presentaban al inicio del estudio una distancia en la caminata de 6 minutos (DC6M) ≥ 30 m y ≤ 325 m. Los participantes fueron asignados al tratamiento con E-a en dosis de 2 mg/kg una vez por semana, 2 mg/kg cada 15 días o placebo durante 24 semanas. En la asignación se tuvo en cuenta la DC6M basal. Todos los enfermos fueron premedicados con antihistamínicos y, ocasionalmente, antipiréticos.

El criterio principal de valoración fue el aumento en la capacidad funcional (cambios en la DC6M). Los pacientes tratados con 2 mg/kg de E-a por semana (n = 58) presentaron un aumento significativo en el tiempo para realizar la DC6M, respecto de los enfermos asignados a placebo (n = 59) en la semana 24 (37 m respecto de 14 m; p = 0.0174). En cambio, en los enfermos tratados con 2 mg/kg cada dos semanas, la mejoría no fue significativa, respecto de los cambios registrados en el grupo placebo. No se encontraron diferencias entre los grupos en la prueba de subir escaleras en la semana 24; incluso así, los datos estandarizados favorecieron al tratamiento con E-a, respecto del placebo, en 8 de 10 criterios terciarios de valoración, tales como la función respiratoria, las mediciones antropométricas y el estado general de salud. Al finalizar el MOR-004, 173 enfermos ingresaron en la fase de extensión, durante la cual recibieron E-a en dosis de 2 mg/kg una vez por semana (n = 86) o cada 15 días (n = 87). En el primer grupo, las mejorías logradas con el tratamiento en la DC6M se mantuvieron, aunque no se observaron beneficios adicionales entre las semanas 36 y 72.

En el estudio MOR-002 con dosis escaladas, la DC6M aumentó en las semanas 24 y 36, en asociación con el incremento de la dosis de E-a a 2 mg/kg una vez por semana, en tanto que se redujo en los pacientes que disminuyeron la dosis a 1 mg/kg una vez por semana. Entre los enfermos del MOR-100, la mejoría de la DC6M persistió después de 74 a 87 semanas de terapia, en la mayoría de los controles.

Efectos adversos

Los datos derivan del MOR-004 y de una base de datos de seguridad con 235 enfermos tratados al menos con una dosis de E-a. Los efectos adversos más frecuentes (referidos por el 10% o más de los pacientes tratados con 2 mg/kg de E-a una vez por semana), y más comunes, en comparación con el placebo, fueron la pirexia, los vómitos, las cefaleas, las náuseas, el dolor abdominal, los escalofríos y la fatiga. El 10.6% de los enfermos presentaron efectos adversos graves, asociados con las infusiones, con procedimientos quirúrgicos o con los accesos venosos, o fueron complicaciones conocidas de la MPS de tipo IV-A. El 7.7% de los pacientes tratados presentaron reacciones anafilácticas, entre 30 minutos y 3 horas después de la infusión. Estas reacciones aparecieron, incluso, después de la infusión número 47. Dos enfermos que presentaron anafilaxia debieron interrumpir el tratamiento. En los otros pacientes, la complicación motivó el cese transitorio de la terapia y la administración de antihistamínicos, antipiréticos o corticoides.

Alrededor del 96% de los enfermos generaron anticuerpos neutralizantes contra la E-a, los cuales pueden bloquear la unión del fármaco a los receptores de manosa-6-fosfato. Por ahora se desconocen las consecuencias clínicas de este fenómeno.

Estudios en marcha

Los estudios MOR-005, MOR-AUS, MOR-006, MOR-007, MOR-008, MOR-100 y BMN-110 US EAP brindarán información adicional acerca de la eficacia y seguridad del tratamiento con E-a y contribuirán a la aprobación del fármaco en otros países. En los Estados Unidos, esta droga se aprobó el 14 de febrero de 2014.

Ref : PEDIAT, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Pediatría