Asociación entre el Tratamiento con Rolofilina y la Aparición de Crisis Convulsivas

• AUTOR : Teerlink JR, Iragui VJ, Massie BM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Safety of an Adenosine A1-Receptor Antagonist, Rolofylline, in Patients with Acute Heart Failure and Renal Impairment: Findings from PROTECT
• CITA : Drug Safety 35(3):233-244, Mar 2012
• MICRO : La rolofilina es un antagonista selectivo de los receptores de adenosina A1 cuya administración se asoció con el aumento de la frecuencia de crisis convulsivas; no obstante, no pudo definirse el riesgo de accidente cerebrovascular generado por esta droga.

 

Introducción y objetivos

En la actualidad se evalúa el empleo de antagonistas del receptor A1 de adenosina para el tratamiento de los pacientes con enfermedades como la insuficiencia cardíaca aguda, la insuficiencia renal y el asma. Asimismo, el empleo de agonistas de estos receptores puede utilizarse en caso de arritmias auriculares, diabetes mellitus y dolor neuropático. Los efectos resultantes de la unión de la adenosina a sus receptores A1 incluyen la bradicardia, la disminución de la lipólisis y la antinocicepción. De acuerdo con la información disponible, los antagonistas A1 pueden aumentar el flujo circulatorio renal y mantener o aumentar el índice de filtración glomerular mediante la inhibición de la retroalimentación tubuloglomerular. Esto puede ser beneficioso en presencia de insuficiencia cardíaca aguda. En cambio, el efecto de los antagonistas A1 a nivel cerebral incluye la disminución del umbral convulsivo y la consiguiente precipitación de las convulsiones en pacientes de riesgo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la seguridad de la rolofilina según los resultados del Placebo-controlled Randomised study of the selective A1-adenosine receptor antagonist rolofylline for patients hospitalised with AHF and volume Overload to assess Treatment Effect on Congestion and renal funcTion (PROTECT). En ese estudio se evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento con rolofilina en pacientes con disfunción renal y sobrecarga de volumen que requerían tratamiento con diuréticos por vía intravenosa. Como resultado se halló que el tratamiento con rolofilina, un antagonista selectivo de los receptores de adenosina A1, tuvo un buen perfil neurológico y un efecto favorable sobre el nivel de creatinina sérica.

Pacientes y métodos

El estudio PROTECT se llevó a cabo con el fin de evaluar el efecto del tratamiento combinado con rolofilina y un diurético de asa administrado por vía intravenosa en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e insuficiencia renal. Los parámetros de interés fueron los signos y los síntomas de insuficiencia cardíaca, la función renal, la morbimortalidad y la seguridad del tratamiento. Participaron pacientes adultos internados debido a la presencia de insuficiencia cardíaca aguda que requirieron tratamiento por vía intravenosa con furosemida en dosis mayores o iguales a 40 mg/día.

Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir rolofilina o placebo en infusión intravenosa durante un período de hasta 3 días. Se efectuaron evaluaciones antes de iniciar el tratamiento, durante éste y transcurridos 60 y 180 días de seguimiento. La evaluación incluyó la realización de preguntas a los pacientes, el examen clínico y la monitorización de los signos vitales y de laboratorio. Con el fin de minimizar la probabilidad de las crisis convulsivas, la infusión intravenosa se efectuó en forma lenta, de manera tal de disminuir el pico plasmático de rolofilina. Además, fueron excluidos los pacientes con riesgo elevado de crisis y, en presencia de riesgo intermedio, sólo se incluyeron aquellos tratados con benzodiazepinas. Esto se acompañó por la monitorización de la aparición de crisis y la evaluación de los eventos adversos neurológicos. Finalmente, se evaluaron todos los eventos con vinculación potencial con un accidente cerebrovascular (ACV) observados desde la distribución aleatoria hasta el día 60 de seguimiento.

Resultados

Se incluyeron 2 033 pacientes, de los cuales 677 recibieron placebo y 1 536 fueron tratados con rolofilina. El 61.4% y 62.9% de los pacientes tratados con placebo y rolofilina refirieron al menos un evento adverso, respectivamente. La discontinuación del tratamiento debida a la aparición de estos eventos tuvo lugar en el 3.2% y 4.6% de los casos, respectivamente. La frecuencia respectiva de eventos adversos graves fue de 14.7% y 13.8%. Estos cuadros generaron la discontinuación del tratamiento en el 1.5% de los integrantes de cada grupo y tuvieron un desenlace fatal en el 5.3% de los pacientes que recibieron placebo y en el 3.7% de los asignados a rolofilina. En la mayoría de los casos, los eventos adversos graves fueron de índole cardiológica y se correspondieron con el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. No obstante, el 0.6% de los pacientes tratados con placebo y el 0.5% de los sujetos que recibieron rolofilina presentaron un paro cardíaco o una disrritmia ventricular potencialmente fatal. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los eventos adversos cardiovasculares. La rolofilina no generó un aumento significativo de la hipotensión, las arritmias o los trastornos de la conducción cardíaca. Tampoco se hallaron diferencias en cuanto al índice de isquemia miocárdica, infarto de miocardio, isquemia cerebral transitoria, accidente cerebrovascular o muerte de origen cardiovascular.

El 10% de los participantes presentó riesgo intermedio de convulsiones. No se observaron convulsiones en ningún paciente asignado al tratamiento con placebo, en tanto que 11 sujetos tratados con rolofilina presentaron este efecto adverso neurológico y 9 de estos últimos casos estuvieron relacionados con la droga. No se observó patología cerebral aguda al efectuar una exploración mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Los 3 pacientes con crisis focales tempranas presentaron lesiones corticales ubicadas en regiones concordantes con el cuadro clínico. El pretratamiento con benzodiazepinas tuvo lugar en 222 pacientes tratados con rolofilina, uno de los cuales presentó convulsiones. El 0.72% de los sujetos asignados a rolofilina, que no recibieron benzodiazepinas, presentaron crisis. Esto se observó en el 0.45% de los pacientes que recibieron este tratamiento. Es posible que la administración de benzodiazepinas haya tenido un efecto preventivo ante la aparición de convulsiones. Las benzodiazepinas no interactuaron en forma significativa con la rolofilina y generaron pocos eventos adversos específicos.

Durante el período de seguimiento de 60 días se observó un caso de isquemia cerebral transitoria y 24 pacientes presentaron un ACV, de los cuales 17 tuvieron lugar durante los primeros 14 días de seguimiento, especialmente en el grupo tratado con rolofilina. Los 7 casos restantes se observaron entre los días 15 y 60 y también se correspondieron, en su mayoría, con el tratamiento con rolofilina. El índice de fatalidad de los casos de ACV fue elevado. No se observó una modificación del efecto de la rolofilina en términos de aparición de ACV durante los 60 días de seguimiento. La consideración de la edad avanzada, el sexo masculino, la hipertensión, la fibrilación auricular, la diabetes, la cardiopatía isquémica, el antecedente de ACV y la disminución de la fracción de eyección no indicó una contribución independiente con los índices de ACV observados ante el tratamiento con rolofilina o placebo. No se halló una interacción significativa entre la fibrilación auricular y el efecto del tratamiento sobre el ACV. Tampoco se observó una asociación que permita indicar un mecanismo causal entre el tratamiento con rolofilina y el aumento del índice de ACV.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de rolofilina en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y afectación renal se asoció con una incidencia similar de eventos adversos cardiovasculares en comparación con el tratamiento estándar. No obstante, aumentó en forma significativa la frecuencia de crisis convulsivas y se asoció con un aumento de la frecuencia de ACV en comparación con el placebo. Los casos de ACV fueron heterogéneos, no presentaron una asociación temporal sistemática ni se vincularon con factores subyacentes de riesgo que indiquen su relación con la administración de rolofilina.

Dado el papel de la adenosina en relación con la inflamación, el tono vascular coronario y la conducción auriculoventricular, podría suponerse que el tratamiento con rolofilina se asocia con efectos adversos cardiovasculares. No obstante, los resultados del estudio PROTECT no indicaron aumento de los eventos adversos cardiovasculares ante la administración de rolofilina. La adenosina es un inhibidor de la actividad neuronal que actúa como anticonvulsivante endógeno. Tanto su administración como el empleo de análogos selectivos del receptor A1 son eficaces para lograr la supresión de las crisis y la neuroprotección. Por el contrario, la administración de antagonistas de los receptores de adenosina A1 se asoció con la aparición de convulsiones. El tratamiento con rolofilina se asoció con el aumento de la frecuencia de convulsiones a pesar del ajuste de la dosis, la consideración del riesgo que presentaba cada paciente y al tratamiento preventivo con benzodiazepinas.

El tratamiento con rolofilina se asoció con un aumento de los casos de ACV en comparación con la administración de placebo, especialmente a corto plazo. No se conoce el mecanismo responsable de la aparición de ACV en pacientes tratados con rolofilina. Debe considerarse que la población incluida en el estudio PROTECT presentaba riesgo elevado de ACV isquémico. No obstante, los factores de riesgo de ACV no difirieron significativamente entre los grupos tratados con rolofilina o placebo. No se hallaron datos que indiquen que la rolofilina se asocia con un efecto protrombótico o con daño vascular. Tampoco se observó un patrón similar de ACV en todos los pacientes tratados con rolofilina que presentaron este cuadro. Hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre los riesgos y los beneficios del tratamiento con antagonistas de la adenosina en términos de aparición de ACV.

Conclusión

No es posible definir si los antagonistas de los receptores A1 constituyen un factor de riesgo de ACV. Se sugiere que la creación de antagonistas de los receptores de adenosina A1, modificados con el fin de evitar su pasaje a través de la barrera hematoencefálica, puede disminuir la probabilidad de convulsiones. Es necesario contar con información adicional sobre la relación entre el tratamiento con moduladores de la adenosina y el ACV.

 

 

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología