Papel de la Aféresis de Apolipoproteínas en la Hipercolesterolemia Familiar

• AUTOR : Lee W, Datta B, Halcox J
• TITULO ORIGINAL : Defining the Role of Lipoprotein Apheresis in the Management of Familial Hypercholesterolemia
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(6):363-370, 2011
• MICRO : La aféresis de lipoproteínas es una opción terapéutica para los pacientes con hipercolesterolemia familar, especialmente homocigotas.

Introducción

Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica codominante que se caracteriza por un aumento notable en los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), lo que se relaciona con un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad cardiovascular. El tratamiento de primera línea en este caso es el uso de estatinas; sin embargo, en algunos casos el uso de terapias combinadas no es suficiente para reducir las concentraciones de LDLc. La aféresis de lipoproteínas es una alternativa para los pacientes refractarios o que no toleran los hipolipemiantes o en casos de enfermedad cardiovascular progresiva a pesar del tratamiento farmacológico en dosis máximas.

La base genética de la HF suele ser una mutación que afecta el gen del receptor de LDL ubicado en el cromosoma 19p13.3. Estos receptores se ubican normalmente en la membrana celular de los hepatocitos; se unen a complejos de LDLc, lo que inicia una cascada que provoca su catabolismo, con lo que disminuyen los niveles circulantes de LDLc. Esto explica por qué una disminución de los receptores de LDL se asocia con un aumento de la morbilidad cardiovascular. Otras anormalidades genéticas, ya sea en el gen de la apolipoproteína B (ApoB) que reduce la interacción entre LDL y su receptor, o en el de PCSK9, que aumenta la velocidad de recambio del receptor de LDL, también pueden derivar en elevaciones significativas de los niveles circulantes de LDLc y manifestaciones de la HF.

La incidencia de pacientes homocigotas con HF es de uno en un millón; en general presentan xantomas y niveles muy elevados de LDLc y de colesterol total (CT) desde edades tempranas, y por ello, formas aceleradas de aterosclerosis que pueden provocar la aparición de estenosis supravalvular aórtica y enfermedad coronaria sintomática, y un alto riesgo de muerte súbita. Sin tratamiento no suelen sobrevivir más allá de la segunda década de la vida.

La incidencia de HF heterocigota es de 1/500. Sin embargo, es mayor en determinadas poblaciones. Dada la afección de un solo alelo, los niveles de colesterol total y LDLc son menores, pero el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica es aún elevado; sin tratamiento, el 50% de los pacientes heterocigotos tendrán un infarto de miocardio antes de los 60 años. La edad de aparición de la enfermedad coronaria depende mucho del defecto molecular específico del gen de la HF, así como de factores de riesgo cardiovascular concomitantes. Los pacientes heterocigotos con niveles altos de lipoproteína (a) [Lp(a)] tienen incluso mayor riesgo.

Para el diagnóstico definitivo de la HF se emplea una serie de criterios clínicos (criterios de Simon Broom); se considera una HF definida o posible sobre la base del patrón y los criterios presentes. Otros criterios diagnósticos incluyen los de la Dutch Lipid Clinic Network y los de la US MedPed. La HF definida se diagnostica en presencia de xantomas tendinosos, signo patognomónico, en un caso índice o en familiares de primer grado junto con niveles suficientemente altos de LDLc. Un diagnóstico menos definido o posible se basa en signos clínicos menos convincentes.

Definición de la hipercolesterolemia familiar del Simon Broom Register Group

Un diagnóstico definido de HF requiere: xantomas tendinosos en el paciente o en un familiar de primer grado (padres, hijos, hermanos, abuelos o tíos) más colesterol total > 290 mg/dl (7.5 mmol/l) en adultos o > 260 mg/dl (6.7 mmol/l) en menores de 16 años, o niveles de LDLc > 190 mg/dl (4.9 mmol/l) en adultos o > 155 mg/dl (4 mmol/l) en menores de 16 años (antes del tratamiento o durante su curso). O requiere pruebas genéticas de mutación del receptor de LDL, o ApoB100 o PCSK9.

La mayoría de los casos de HF son causados por mutaciones del receptor de LDL, pero un 3% al 5% de los casos corresponden a defectos en el gen de la ApoB, el ligando del receptor de LDL, que provoca un defecto familiar de ApoB (FDP) que es indistinguible clínicamente de la HF. Su resultado es una disminución en la afinidad entre el receptor y la molécula de LDL, lo que enlentece la depuración de LDLc del plasma. El tratamiento de la FDP y la HF heterocigota es similar. Incluso mutaciones en el gen de PCSK9 también provocan HF sintomática. Sin embargo, sólo el 70% al 80% de los pacientes con diagnóstico definido de HF según los criterios de Simon Broom, y sólo el 20% al 30% con diagnóstico menos definido tendrán una mutación identificable en estos genes.

Búsqueda bibliográfica

Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: «aféresis de LDL», «aféresis de lipoproteínas» e «hipercolesterolemia familiar», «DALI», «DSA», «HELP», «inmunoadsorción», «plasmaféresis por filtración», y sus variantes, en PubMed, en marzo de 2011.

Aféresis de lipoproteínas

La aféresis de lipoproteínas es un tratamiento extracorpóreo para disminuir los niveles de LDLc, similar a la diálisis renal. Además del LDLc, reduce las concentraciones de partículas que contienen ApoB (como Lp(a), y lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]). Actualmente es un procedimiento común en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia refractaria, principalmente en los pacientes homocigotas. Como ejemplos, en Alemania se utiliza en 1.2/1000 000, en América del Norte en 0.13/100 000 y en el Reino Unido en 0.06/100 000.

Técnicas

Existen cinco técnicas principales de aféresis extracorpórea de lipoproteínas en la práctica clínica: a) Absorción con dextrán sulfato (DSA): El dextrán sulfato, unido covalentemente a gránulos de celulosa, se une selectivamente a partículas de VLDL y LDL, evitando las de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Recientemente se introdujeron dispositivos de DSA que adsorben selectivamente LDL, VLDL y Lp(a) desde la sangre entera (en lugar de plasma previamente separado, como es el caso de los previos).

b) Sistema de precipitación de LDL con heparina extracorpórea (HELP): En este caso el agregado de heparina al plasma provoca la precipitación de partículas de LDL y el precipitado puede eliminarse por filtración. Luego se elimina el exceso de heparina de la sangre filtrada antes de ultradializarse para restaurar el pH fisiológico y remover el exceso de líquido. A pesar de que un estudio señaló un descenso del 50% en el fibrinógeno de la sangre filtrada, no se observaron complicaciones hemorrágicas con el procedimiento, y los eventos adversos son infrecuentes y leves.

c) Adsorción de sangre entera con poliacrilato (PFBA o DALI): Es el primer sistema que puede adsorber LDL directamente de la sangre entera, sin necesidad de aislar el plasma. Sin embargo, pueden observarse efectos adversos infrecuentes por la filtración directa de la sangre, como hiperglucemia, activación de la bradiquinina e hipotensión postural, y solo mínimamente activación de leucocitos y complemento.

d) Inmunoadsorción: Este método utiliza anticuerpos de origen bovino contra ApoB100, un componente de LDL. Cabe destacar que los anticuerpos de tipo IgG están presentes en niveles detectables en la mayoría de los pacientes sometidos a aféresis por este método, aunque esto no se relacionó con ninguna consecuencia clínica hasta el momento.

e) Plasmaféresis por filtración: Involucra la separación por centrifugación de glóbulos blancos y rojos del plasma. Sin embargo, mediante una técnica más reciente el plasma pasa por dos filtros; el primero separa el plasma mientras que el segundo remueve selectivamente las moléculas con mayor peso molecular, como LDL. Por ende, esta técnica se denomina plasmaféresis por doble filtración (DFPP); otra variante de esta incluye el calentamiento del plasma a 38º antes de la filtración, denominada plasmaféresis por termofiltración.

Utilizar aféresis o no

En los Estados Unidos, la Food and Drug Administration aprobó dos sistemas de aféresis de lipoproteínas, el DSA y el HELP. Pueden considerarse en casos de pacientes refractarios a la dieta y a dosis máximas de hipolipemiantes (con fármacos de > dos clases distintas) durante > 6 meses, con > 1 de los siguientes criterios: LDLc > 500 mg/dl (> 12.5 mmol/l) en HF homocigota; LDLc > 300 mg/dl (> 7.77 mmol/l) en HF heterocigota sin enfermedad coronaria; o LDLc > 200 mg/dl (> 5.18 mmol/l) en HF heterocigota con enfermedad coronaria.

Las recomendaciones de 2008 del National Institute of Healthcare and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido sugieren el uso de aféresis de lipoproteínas solo en los pacientes con HF homocigota o, excepcionalmente, con HF heterocigota con signos de enfermedad coronaria sintomática y progresiva a pesar de tratamiento hipolipemiante máximo. En 2010, el Hyperlipidaemia Education and Research Trust (HEART) del Reino Unido respaldó y amplió esas recomendaciones a adultos y niños (> 7 años) con HF homocigota clínica (salvo que el tratamiento farmacológico disminuya el CT en > 50% o por debajo de 350 mg/dl (< 9 mmol/l); pacientes con HF heterocigota o con antecedentes familiares de muerte prematura de causa cardiaca y que a pesar de tratamiento farmacológico máximo mantienen niveles de LDLc > 200 mg/dl (> 5 mmol/l) o los disminuyen en menos de 40%; pacientes con enfermedad coronaria agresiva progresiva y niveles de Lp(a) > 60 mg/dl, LDLc en niveles persistentemente > 125 mg/dl (3.2 mmol/l) a pesar del tratamiento médico.

En los pacientes con HF homocigota se sugiere una edad de comienzo de la aféresis de lipoproteínas de 7 años, debido al alto riesgo de aparición de estenosis aórtica antes de los 10 años.

Efectos de la aféresis de lipoproteínas sobre los niveles de lipoproteínas

Cada ciclo de aféresis de lipoproteínas provoca un descenso notable de los niveles de LDLc, seguido de un aumento gradual curvilíneo hasta el siguiente ciclo. El nivel de LDLc inmediatamente previo al inicio de la aféresis de lipoproteínas se denomina concentración inicial (Cbaselina); el nivel inmediatamente posterior a la aféresis, concentración mínima (Cmin); y el valor inmediatamente previo a ciclo siguiente, concentración máxima (Cmáx).

El efecto de la aféresis, concentración media (Cmean) puede estimarse mediante un modelo matemático que contempla los valores de Cmáx, Cmín, y una constante (k) que refleja el grado de homocigosidad.

En 2008 se publicaron 3 estudios acerca de los resultados cardiovasculares de la aféresis de lipoproteínas; uno demostró una disminución de los niveles de LDLc de 72%, sin efectos adversos; otro señaló una de 75%, y de 48% en el largo plazo con sesiones bisemanales; y el tercero describió una mejora significativa en los parámetros cardiovasculares de la enfermedad, entre ellos los trastornos de la válvula aórtica por ecocardiografía y angiografía coronaria, en correlación significativa con la edad de inicio del tratamiento.

A partir de estos estudios, la HEART del Reino Unido sugirió objetivos terapéuticos de la aféresis: disminuciones agudas del CT > 65% o de LDLc > 70%; Cmean de CT < 270 mg/dl o de LDLc < 250 mg/dl (< 7 mmol/l y < 6.5 mmol/l respectivamente), o una disminución del CT > 60% o > 65% del LDLc respecto de los valores iniciales; niveles iniciales de CT < 350 mg/dl o de LDLc < 330 mg/dl (< 9 mmol/l y < 8.5 mmol/l respectivamente) en la aféresis de largo plazo; o un descenso > 50% de CT o > 55% de LDLc en relación con los niveles iniciales.

Beneficios y riesgos

El objetivo de la aféresis de lipoproteínas es reducir los niveles de LDLc y así la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Sin embargo, cabe destacar que hasta la fecha no hay estudios aleatorizados y controlados acerca de este procedimiento como tratamiento de la HF homocigota. Hasta ahora no hay tratamientos con los cuales comparar la aféresis de lipoproteínas, sin embargo la aparición de nuevas terapias como los oligonucleótidos antisentido de ApoB pueden modificar esta situación si resultan ser exitosas. Hasta el momento la mayoría de los estudios sobre aféresis de lipoproteínas son observacionales y demuestran una reducción en los niveles de LDLc de 72% en pacientes con HF homocigota, en comparación con el tratamiento farmacológico máximo.

Sin embargo, esta reducción no necesariamente se traduzca en una disminución del tamaño de la placa aterosclerótica, aunque sí de la frecuencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (EACM; definidos como muerte, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, amputación de miembros y compromiso vascular renal), que según un estudio bajó de 7.02% de eventos por paciente por año antes de la aféresis a 1.17 durante ella. La tasa de revascularización miocárdica también descendió de 22.8% a 3.8% por paciente por año. En conjunto, estos datos implican que la aféresis de lipoproteínas tiene un efecto favorable sobre los resultados cardiovasculares, tal vez mediante la modificación de la composición de la placa, aunque sea independientemente de la reducción de la progresión de la carga de placas ateroscleróticas.

Una mirada más atenta a la cinética de la ApoB (con D3-leucina como marcador) reveló un descenso transitorio en la tasa de conversión de partículas VLDL a LDL, que contrasta con la estabilidad de la secreción de APoB o la tasa de catabolismo. Es decir que la aféresis tendría poca influencia en el metabolismo de las APoB, si bien un estudio demostró un descenso de estas partículas de 21 a 25%, respecto de lo visto con atorvastatina.

También cabe destacar que la aféresis de lipoproteínas no solo reduce los niveles de LDLc, sino también los de Lp(a), recientemente identificados como un factor de riesgo independiente para accidente cerebrovascular y enfermedad coronaria. Según algunos estudios este descenso sí se traduce una disminución de EACM.

Incluso los efectos adversos de la aféresis podrían resultar beneficiosos. La modalidad HELP mejora los síntomas de angina y el desempeño en el electrocardiograma de esfuerzo, lo que se atribuye al menos parcialmente a la disminución de la viscosidad y los niveles de fibrinógeno, y aumenta la vasodilatación inducida por el endotelio.

Se informaron eventos adversos menores como náuseas, dolor abdominal, cefaleas, parestesias y anemia ferropénica. Algunos informes señalaron raramente una reacción anafiláctica por la liberación de bradiquinina en relación con el sistema DSA (0.3%).También pueden observarse trastornos electrolíticos como hipercalcemia e hipomagnesemia.

Se describe una asociación entre los mareos, náuseas, vómitos e hipotensión arterial con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, que se explicaría en parte por la degradación de la bradiquinina. Por ello, el NICE recomendó que los pacientes tratados con estos fármacos deberían cambiarlos por un inhibidor de los receptores de angiotensina 2, y también la anticoagulación con warfarina por heparinas de bajo peso molecular desde 4 días antes del procedimiento. No obstante de acuerdo con la experiencia de los autores, la aféresis en pacientes con RIN en valores bajos resulta segura.

Costo

Cada procedimiento de aféresis de lipoproteínas cuesta aproximadamente 2 250 dólares y se necesitarían tratamientos cada dos semanas, lo cual limita su disponibilidad; por lo tanto la indicación debería limitarse a los pacientes con HF homocigota con enfermedad aterosclerótica avanzada y progresiva.

El reintegro del tratamiento en los Estados Unidos varía en función del prestador.

Otros usos de la aféresis de lipoproteínas

La aféresis de lipoproteínas también se consideró una opción terapéutica en casos de hipertrigliceridemia grave (> 885 mg/dl o > 10 mmol/l) con alto riesgo de pancreatitis aguda o para el alivio sintomático de pacientes con pancreatitis aguda, con relativo éxito, principalmente en las primeras 48 horas. Otras posibles aplicaciones comprenden la hiperlipidemia en pacientes con síndrome nefrótico, trasplante cardiaco o arteriopatía periférica.

Conclusión

Los médicos están hoy más al tanto de los procedimientos de aféresis de lipoproteínas y se está adquiriendo cada vez más experiencia con pacientes con hiperlipidemia refractaria, fundamentalmente con HF. Los efectos colaterales son infrecuentes y leves, pero los costos son una limitante importante. Se requiere la creación de un registro para acumular evidencias de los resultados de la aféresis de lipoproteínas, lo que ya está implementando el HEART en el Reino Unido.

 

Ref : CARDIO, ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología