Mecanismos de Acción de la Vidagliptina

• AUTOR : Ahre B, Schweizer A, Foley JE
• TITULO ORIGINAL : Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 775-83, 2011
• MICRO : La vidagliptina, inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4, bloquea la inactivación de GLP1 y GIP, con lo que genera mayor sensibilidad de las células alfa y beta pancreáticas a la glucosa, además de reducir la secreción posprandial de glucagón. El tratamiento crónico ha demostrado reducir los niveles de HbA1c sin aumentar el riesgo de hipoglucemias.

Introducción y antecedentes

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 son fármacos recientemente incorporados a las alternativas terapéuticas para la diabetes mellitus tipo 2. Su mecanismo de acción incluye el incremento en los niveles circulantes de formas biológicamente activas de hormonas incretínicas, como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), útiles por sus efectos metabólicos. La vidagliptina es el inhibidor más estudiado, y se conoce en gran medida su mecanismo de acción mediante la dipeptidil peptidasa 4. El objetivo de este estudio fue revisar las investigaciones sobre este mecanismo, para ofrecer una mirada integral sobre su acción en los seres humanos.

Si bien se detectó que el GLP1 actuaba a nivel de las células beta insensibles a la glucosa y las hacía competentes, lo que lo convertía en un objetivo terapéutico atractivo, el hecho de que se tratara de un péptido con tiempo de vida media plasmática corta fueron dificultades que debieron ser superadas para utilizar todo su potencial. Tanto el GLP1 como el GIP son degradados rápidamente en el plasma, con tiempo de vida media de 2 a 5 y 7 a 9 minutos, respectivamente, y dado que la eliminación es mediada por la dipeptidil peptidasa 4, se elaboraron inhibidores de ésta para potenciar los efectos incretínicos de los péptidos. La vidagliptina se creó a partir del compuesto DPP728, sustrato del sitio catalítico de la peptidasa con baja tasa de disociación, y se une en forma covalente y estable a la enzima. El tiempo de vida media de este fármaco es de una hora, y se disocia lentamente del sitio catalítico, donde inhibe la unión de otros sustratos. Tras su liberación, otra molécula de vidagliptina se une a la enzima, por lo que se produce un bloqueo completo de ésta mientras los niveles del fármaco en plasma sean adecuados.

Otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 que se sintetizó fue la sitagliptina, que, a diferencia de la acción por bloqueo de sustrato que genera la vidagliptina, actúa por inhibición competitiva en forma dependiente de la dosis. El tiempo de disociación del sitio catalítico es mucho más corto en la sitagliptina que en la vidagliptina, y en la primera, el efecto se pierde mucho más rápidamente con la dilución del fármaco. Los dos fármacos se comercializan en dosis máximas recomendadas de 100 mg, y ambos han demostrado ser eficaces en la reducción de la HbA1c, pero la similitud en las dosis es una coincidencia, dado que los mecanismos de acción son muy distintos. Existen diferencias farmacocinéticas entre ambos, puesto que la sitagliptina es excretada sin cambios por los riñones, y tiene un tiempo de vida media en plasma de 12 horas, mientras que la vidagliptina es hidrolizada rápidamente, y su tiempo de vida media es menor de dos horas. Se estima que la primera es capaz de obtener una inhibición enzimática del 95%, mientras que la de la segunda es prácticamente completa a la vez que la concentración sea superior a 50 nm, lo que se obtiene a las 10 horas de la administración de una dosis de 50 mg.

Efectos farmacológicos y pancreáticos

La vidagliptina eleva los niveles plasmáticos posprandiales de GLP1 y GIP, tanto en individuos sanos como en aquellos con intolerancia a la glucosa, alteración en la glucemia en ayunas e, incluso, diabetes mellitus tipo 1. Los niveles plasmáticos aumentan entre dos y tres veces, pero se demostró en forma experimental que, en perros, la concentración en la vena porta hepática era mucho más alta. La vidagliptina aumenta también estos péptidos en ayunas, y mantiene niveles elevados luego del período posabsortivo. Si bien la sitagliptina produce efectos similares, no es capaz de mantener los niveles de GLP1 durante el período interprandial tan elevados como la vidagliptina, lo que podría explicarse por la diferencia en el porcentaje de inhibición de la peptidasa.

Se demostró mediante análisis de marcadores que la vidagliptina aumenta la función de las células beta pancreáticas, y en pacientes con diabetes tipo 2, pero no en individuos sanos, una única dosis incrementa los niveles plasmáticos de insulina antes de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Mejora, además, la secreción de insulina en respuesta a la glucosa administrada por vía oral o intravenosa, posiblemente mediante el aumento de la concentración plasmática de GLP1.

Un estudio que utilizó vidagliptina en pacientes tratados con metformina con mal control de la glucemia detectó que la primera aumentaba la secreción de insulina más de 30% luego de 12 semanas, y este efecto se mantuvo por un año de tratamiento. Otros estudios demostraron su eficacia en monoterapia o en combinación con glimepirida o tiazolidinedionas. Nuevamente, se pudo replicar este efecto en sujetos con intolerancia a la glucosa o alteración de la glucemia en ayunas, y la secreción de insulina se mantuvo toda la noche, durante el período posabsortivo. Una investigación en pacientes con diabetes tipo 2 que nunca habían recibido medicación y tenían hiperglucemias leves demostró que el aumento en la función de células beta es provocado por la mayor sensibilidad a la glucosa.

Pruebas de tolerancia intravenosa a la glucosa revelaron que la vidagliptina aumentaba en forma aguda la respuesta de insulina luego de 6 semanas de tratamiento en individuos con alteración de la glucemia en ayunas, y luego de 12 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. Existen indicios de que la función de las células beta podría ser preservada con la vidagliptina, incluso a los dos años, en comparación con pacientes que recibieron placebo, en los que se deterioró con el tiempo.

En cuanto a la acción sobre las células alfa del páncreas, se observó que la vidagliptina suprimía la respuesta inapropiada del glucagón a la glucosa administrada por vía oral en pacientes con diabetes tipo 2, y la respuesta a los alimentos en estos individuos o aquellos con intolerancia a la glucosa o alteración de la glucemia en ayunas, y este efecto se mantuvo, incluso, por dos años de tratamiento. Resultados similares se obtuvieron en personas con diabetes tipo 1, por lo que se descartó que la acción dependa de la insulina circulante. Además, en casos de hipoglucemia, se observó un aumento relativo en los niveles de glucagón, posiblemente por la acción estimulante del GIP o por el sistema nervioso autónomo, y diversos estudios demostraron que los episodios de hipoglucemia en pacientes que reciben vidagliptina son menos frecuentes y menos graves. No se detectaron efectos sobre el glucagón en individuos con glucemia normal.

 Efectos extrapancreáticos

La vidagliptina demostró reducir la tasa de lipólisis en ayunas, probablemente debido a un efecto incretínico directo extrapancreático, dado que este fármaco no aumenta la insulinemia en ayunas. Asimismo, produce aumento en la noradrenalina posprandial, que se asoció con incremento de la lipólisis en el tejido adiposo y mayor oxidación de las grasas en el tejido múscular, lo que sugiere que la grasa acumulada en los adipocitos durante el ayuno se moviliza al músculo, donde es utilizada, luego de la alimentación. Se estima que la reducción en la lipólisis en ayunas durante 6 semanas genera menores depósitos de triglicéridos en tejidos no adiposos y aumenta la oxidación de la glucosa a expensas de la oxidación lipídica.

Los niveles posprandiales de lipoproteínas ricas en triglicéridos se reducen con el tratamiento con vidagliptina, aparentemente por disminución de la apolipoproteína B48 y el colesterol vehiculizado por los quilomicrones. Estos hallazgos sugieren que este fármaco tendría un efecto inhibitorio sobre la absorción intestinal de grasas, posiblemente mediada por los receptores para GLP1.

Conclusiones

La vidagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4, bloquea la inactivación del GLP1 y GIP, con lo que eleva sus niveles plasmáticos en forma sostenida, y esto genera mayor sensibilidad de las células alfa y beta pancreáticas a la glucosa. El tratamiento crónico ha demostrado reducir los niveles de HbA1c sin aumentar el riesgo de hipoglucemias, y un efecto adicional es la reducción de la secreción de glucagón posprandial, además de la disminución de la lipólisis en ayunas.

 

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología