Anticuerpos Monoclonales Para el Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

• AUTOR : Kandror Denmark V, Mayer L
• TITULO ORIGINAL : Current Status of Monoclonal Antibody Therapy for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease
• CITA : Expert Review of Clinical Immunology 9(1): 77-92 2013
• MICRO : La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades complejas y multifactoriales que involucran tanto la inmunidad innata como la adquirida. En la presente revisión se describen los conceptos más actuales sobre las terapias biológicas utilizadas en el tratamiento de estos trastornos.

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), es el resultado de una compleja interacción entre la inmunidad innata y la adquirida. Se cree que una respuesta inmunitaria aberrante de la inmunidad innata, que actúa contra la flora comensal, desempeña un importante papel en su patogenia. Los pacientes con EII generan una fuerte respuesta inmunitaria contra antígenos bacterianos comunes, los cuales no desencadenan esa respuesta en las personas sanas.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina proinflamatoria con efectos pleiotrópicos sobre las células del sistema inmunitario innato y la inmunidad adquirida. Las terapias que bloquean la acción de este factor han cambiado el manejo clínico de los trastornos inflamatorios crónicos, como la EII. La información indica que no sólo el TNFa soluble, sino también su forma precursora, el TNFa de membrana, parece estar involucrado en la respuesta inflamatoria.

Un nuevo enfoque en la terapia biológica de la EII consiste en la creación de inhibidores de distintos elementos que participan en el proceso de adhesión leucocitaria. Tal es el caso de las integrinas alfa 4 beta 1 y alfa 4 beta 7; los anticuerpos monoclonales natalizumab y vedolizumab, que antagonizan estas sustancias, representan otra opción terapéutica para los pacientes con EII que no responden a las terapias convencionales o a los agentes anti-TNFa.

A continuación, se describen los principales conceptos acerca de la eficacia y seguridad de los agentes biológicos utilizados actualmente en el tratamiento de la EC y la CU.

Terapia anti-TNFa

Enfermedad de Crohn

El infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico con acción contra el TNFa que se administra por infusión intravenosa. El fármaco ha demostrado inducir y mantener la remisión en la EC inflamatoria refractaria a los esteroides, dependiente de los esteroides y refractaria a los inmunomoduladores, además de contribuir a la curación de las fístulas complejas y de prevenir las recurrencias posoperatorias.

La curación de la mucosa un año después del diagnóstico es un factor predictivo de baja actividad de la enfermedad. Hasta la fecha, el infliximab es el inductor de curación de la mucosa de mayor potencia. No obstante, a pesar de sus efectos beneficiosos sobre la inducción y el mantenimiento de la remisión de la EC, un número significativo de pacientes experimentan una pérdida de respuesta (PDR) y el recrudecimiento de los síntomas.

La administración de infliximab presenta concentraciones séricas altamente variables, lo que puede influir sobre la respuesta clínica. Se demostró que las tasas de remisión clínica y de mejoría endoscópica son mayores en los pacientes con niveles séricos detectables en comparación con las de aquellos cuyos niveles ya no lo son. A pesar de esta aparente asociación entre los niveles séricos del fármaco y la PDR, aún no se cuenta con ensayos sobre el tema que permitan incorporar la medición de los niveles séricos del infliximab como práctica habitual durante el tratamiento.

La presencia de fístulas en la EC es una complicación frecuente que afecta entre el 10% y el 33% de los pacientes. En los ensayos clínicos se observaron altas tasas de curación de las fístulas abdominales y perianales luego de la terapia con infliximab. No obstante, según los resultados de estudios recientes que evaluaron la curación de las fístulas mediante resonancia magnética, parece haber diferentes tasas de curación para las estructuras cutáneas y los tejidos blandos internos de la fístula, lo que cuestiona el concepto de curación completa, como se había propuesto con la sola evaluación clínica. Por lo tanto, la persistencia de fístulas a pesar de la aparente respuesta clínica justificaría la necesidad de una terapia a largo plazo con infliximab en los pacientes con EC y fístulas perianales.

Además, la terapia con infliximab ha demostrado reducir significativamente la tasa de recurrencia posquirúrgica en pacientes con EC sometidos a resección ileocólica.

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal anti-TNFa humano que se administra en forma subcutánea. Ha sido eficaz en la inducción de la remisión de pacientes con EC moderada a grave, aunque también ha logrado resultados satisfactorios en el tratamiento a largo plazo. Se espera que este fármaco pueda ser utilizado en los pacientes que no responden al infliximab, en los que no respondieron en forma secundaria o en aquellos que tienen reacciones de intolerancia a la infusión. No obstante, los resultados parecen ser más beneficiosos en los pacientes que nunca tuvieron contacto con antagonistas del TNFa que en aquellos expuestos previamente al infliximab. El adalimumab se considera una opción terapéutica viable en los pacientes tratados con infliximab y que tienen PDR o reacciones a la infusión.

En un estudio que investigó el efecto de cambiar la terapia con infliximab por adalimumab en pacientes con remisión completa y dosis estable de infliximab por 6 meses, uno de cada 3 pacientes debió retomar la terapia con infliximab; por lo tanto, llevar a cabo este cambio por razones diferentes de la PDR o por falta de tolerancia no constituye una estrategia terapéutica exitosa.

El certolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-TNFa humanizado que se administra en forma subcutánea. Los estudios que lo investigaron en protocolos de inducción de pacientes con EC moderada a grave no obtuvieron resultados significativos mejores que los obtenidos con placebo. Los resultados respecto de la terapia de mantenimiento parecen un poco más alentadores. Asimismo, el certolizumab ha demostrado beneficios similares al adalimumab como terapia de tercera línea anti-TNFa.

En resumen, los agentes anti-TNFa son exitosos en la inducción y el mantenimiento de la remisión de los pacientes con EC luminal moderada a grave, así como en la EC con formación de fístulas. Una vez que se pierde la respuesta al primer agente anti-TNFa, la remisión puede inducirse y mantenerse con un segundo, y aun, con un tercer anti-TNFa. Sin embargo, el cambio electivo entre agentes anti-TNFa sin un motivo que lo justifique no es recomendable, dado que no produce resultados satisfactorios a largo plazo.

Colitis ulcerosa

También en la CU moderada a grave el uso del TNFa como blanco de acción del tratamiento ha demostrado ser eficaz en ensayos aleatorizados y controlados. La terapia con infliximab ha demostrado beneficios significativos en comparación con el placebo en la inducción de la respuesta clínica, en la remisión de la enfermedad y en las tasas de curación de la mucosa. El fármaco también ha sido eficaz a largo plazo y como terapia de rescate en pacientes con reagudizaciones de la CU que no hubieran respondido al tratamiento convencional con esteroides intravenosos.

El adalimumab ha sido recién aprobado en Europa para el tratamiento de la CU activa moderada a grave. Un estudio que investigó su eficacia en pacientes con dicha enfermedad sugirió que aquellos con mayor índice de masa corporal o con un cuadro inflamatorio más florido requerirían una dosis de inducción más alta para alcanzar la remisión. Un segundo ensayo confirmó la eficacia del fármaco en la inducción de la remisión y en el mantenimiento a largo plazo (52 semanas), y señaló que la población ideal para recibir adalimumab está constituida por pacientes con CU moderada a grave y falta de respuesta a las terapias convencionales, pero sin contacto previo con otros agentes anti-TNFa. También se obtuvieron beneficios en pacientes que ya habían recibido este tipo de medicación, por lo que puede considerarse una opción para los enfermos que no responden al infliximab.

El golimumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 anti-TNFa, con mayor afinidad por el TNFa soluble que el infliximab o el adalimumab. Un estudio que investigó a pacientes con CU moderada a grave y sin contacto previo con agentes anti-TNFa confirmó su eficacia para la remisión clínica, la curación de las lesiones de la mucosa colónica y la mejoría en la calidad de vida. Las reacciones en el sitio de inyección resultaron poco frecuentes, por lo que el golimumab parece ser un agente anti-TNFa con resultados alentadores y con menos efectos adversos asociados con la inmunogenicidad.

En resumen, el infliximab y el adalimumab son eficaces en inducir y mantener la remisión clínica y la curación de las lesiones de la mucosa colónica en los pacientes con CU moderada a grave refractaria a las terapias convencionales. El infliximab es eficaz como terapia de rescate en los pacientes con CU moderada a grave y con recrudecimiento de los síntomas. El adalimumab parece inducir y mantener la remisión en los pacientes que no respondieron al infliximab, aunque esta conclusión requiere ser confirmada en futuros estudios. El golimumab induciría la respuesta clínica, la remisión y la curación de la mucosa a corto plazo, pero faltan estudios para evaluar su eficacia a largo plazo.

 Consideraciones generales

Existen factores que pueden generar PDR en el tratamiento con agentes anti-TNFa, como la presencia de anticuerpos neutralizantes, las alteraciones en la eliminación del fármaco o los posibles mecanismos biológicos de escape.

La formación de anticuerpos se ha considerado una de las causas más importantes de PDR a los fármacos anti-TNFa quiméricos. La presencia de altos títulos de anticuerpos contra el fármaco tiene correlación con los bajos niveles valle de infliximab y, por consiguiente, con PDR secundaria. Además, la formación de anticuerpos podría acelerar la eliminación del fármaco debido a la formación de complejos inmunes. Sin embargo, los resultados de estudios recientes sugieren que la eliminación dependiente de anticuerpos no sería el único mecanismo involucrado en la eliminación temprana del fármaco y que los niveles valle serían mejores como factor predictivo de la respuesta clínica que la presencia de anticuerpos contra él. Se ha propuesto que una mayor carga inflamatoria en pacientes con CU generaría niveles valle más bajos, lo que sugiere una utilización acelerada del fármaco en estos casos. Más allá de estos resultados, la medición de los niveles valle y de la concentración de anticuerpos aún no ha sido incorporada a la práctica clínica; su implementación podría llegar a ser de utilidad en la toma de decisiones respecto de la terapia biológica.

Otro tema relevante es si la terapia combinada con inmunomoduladores es más eficaz que la monoterapia con agentes anti-TNFa. En la EC con compromiso luminal que sigue en actividad a pesar del tratamiento con inmunomoduladores, los ensayos con fármacos anti-TNFa no han demostrado una eficacia superior por parte de la terapia combinada. No obstante, dicha eficacia difiere en los pacientes que no han tenido contacto previo con inmunomoduladores o con agentes anti-TNFa, casos en que la terapia combinada ha demostrado ser superior. Los pacientes con CU moderada a grave suelen ser medicados con tiopurinas. Se informó que la terapia combinada con tiopurinas e infliximab es superior a cualquier agente en monoterapia para alcanzar la remisión a corto plazo. Se requieren más estudios para evaluar la eficacia de esta combinación a largo plazo.

La interrupción de la terapia anti-TNFa puede considerarse en diversas circunstancias, como el costo elevado o la seguridad a largo plazo. Un estudio que investigó la continuidad de la remisión luego de la interrupción del tratamiento con infliximab en pacientes con EC tratados con infliximab y un antimetabolito informó una tasa de recurrencias del 57% durante el primer año. Por lo tanto, sería de utilidad determinar cuáles son los factores predictivos capaces de identificar a los pacientes con bajo riesgo de recurrencia antes de interrumpir el tratamiento.

Antagonistas de las moléculas de adhesión

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la integrina alfa 4. El primer estudio que investigó el uso de este fármaco en pacientes con EC leve a moderada no halló diferencias en las tasas de remisión entre el grupo de tratamiento y el grupo que recibió placebo antes de la semana 8 de la terapia. Un estudio posterior tampoco encontró diferencias significativas antes de la semana 10. Asimismo, un estudio que examinó la eficacia del fármaco en pacientes con signos objetivos de inflamación observó una respuesta clínica en la semana 8 en el 48% de los pacientes y remisión en la semana 12 en el 38% de los casos. El natalizumab está aprobado en los Estados Unidos como monoterapia para los pacientes con EC moderada a grave y signos biológicos de actividad de la enfermedad que no han respondido a la terapia convencional ni al menos a un anti-TNFa.

El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea específicamente a la integrina alfa 4 beta 7, la cual se encuentra en la superficie celular de una pequeña población de linfocitos T circulantes. Los estudios aleatorizados y controlados demostraron su eficacia en la inducción de la remisión en pacientes con CU y EC. La versión original de vedolizumab generaba una importante inmunogenicidad, problema que pudo corregirse, en gran medida, en una segunda versión del fármaco. Hasta el momento, no se han informado casos de enfermedades desmielinizantes asociadas con su uso. Dado su perfil de eficacia y seguridad, podría convertirse en una terapia biológica de primera línea contra la CU.

Nuevos fármacos

El etrolizumab, un anticuerpo monoclonal humano antiintegrina beta 7, está siendo investigado en ensayos en fase II, con aparente eficacia en los pacientes con CU moderada a grave. También se encuentra en ensayos en fase II el traficet-EN o CCX282, un potente antagonista del CCR9, receptor de quimioquinas que se expresa en el intestino delgado. Este fármaco se administra por vía oral, lo que representa una importante ventaja sobre otros antagonistas de las moléculas de adhesión.

Existen otras terapias biológicas que tienen por objetivo reducir la activación patogénica de los linfocitos T y sus efectos mediante la inhibición de la actividad de citoquinas proinflamatorias. El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recientemente creado con actividad contra la subunidad p40 compartida por la interleuquina 12 y la interleuquina 23. Ambas interleuquinas han sido involucradas en la patogenia de la EC, por lo que el ustekinumab podría convertirse en una opción terapéutica para los pacientes que no responden a la terapia anti-TNFa.

Recientemente, un inhibidor oral de Janus quinasas 1, 2 y 3, tofacitinib, ha probado ser eficaz en la inducción de la respuesta clínica en pacientes con CU en ensayos en fase II.

 Seguridad

Dado que las terapias biológicas actúan sobre factores involucrados con la inmunovigilancia, pueden causar importantes efectos adversos, entre ellos, infecciones, neoplasias malignas, reacciones a la infusión, enfermedades desmielinizantes e inducción de fenómenos de autoinmunidad.

El riesgo de infecciones oportunistas se incrementa, sobre todo en los pacientes que reciben 2 o más inmunosupresores. No obstante, la mayor parte del riesgo deriva del uso de corticosteroides. El riesgo de reactivación de la tuberculosis es elevado en los pacientes que reciben terapia anti-TNFa, así como las infecciones fúngicas invasoras y la listeriosis. La reactivación del virus JC latente causa leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante asociado con un bloqueo del tráfico linfocitario a nivel cerebral y relacionado sobre todo con el uso de natalizumab.

La incidencia de linfomas no Hodgkin es 3 veces mayor en los pacientes con EC tratados con agentes anti-TNFa que lo estimado en la población general. La mayoría de los pacientes en los que se observó esta neoplasia recibían terapia combinada con anti-TNFa y tiopurinas.

Las reacciones a la infusión se han observado con el infliximab y el natalizumab. Las reacciones agudas se producen en el 2% al 3% de los casos, pero son más comunes en los pacientes que presentan anticuerpos contra el fármaco.

Además, numerosas enfermedades autoinmunitarias han sido asociadas con la terapia anti-TNFa (poliarteritis nudosa, lupus eritematoso sistémico, neuropatías periféricas, etc.), aunque estas complicaciones son infrecuentes.

Las lesiones cutáneas de eccema son un problema emergente en los pacientes tratados con terapia anti-TNFa y afectan al 20% de los casos.

Conclusiones

En los últimos 15 años se han producido importantes avances en el tratamiento de la EII. Actualmente, existen numerosos tratamientos con anticuerpos monoclonales que contribuyen a alcanzar la respuesta clínica y a mantener la remisión. Sin embargo, el momento preciso para el uso de este tipo de terapias aún no está bien establecido. Según los estudios recientes, comenzar temprano con la terapia biológica en el curso de la enfermedad, así como implementarla específicamente en pacientes con un fenotipo de enfermedad más agresivo, sería beneficioso para el control a largo plazo. Si bien las terapias biológicas brindan mayores posibilidades de curación de la mucosa y de control de la enfermedad a largo plazo, hay que tener presentes sus altos costos y los potenciales efectos adversos.

El futuro de la terapia biológica en la EII recae no sólo en el descubrimiento de nuevos agentes biológicos, sino también en el refinamiento del uso de los ya existentes a fin de optimizar las estrategias de dosificación, incorporar marcadores predictivos a la práctica clínica, y definir los objetivos adecuados del tratamiento para maximizar la eficacia biológica y limitar la exposición innecesaria.

 

 

Ref : GASTRO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología