Farmacocinética de los Antirretrovirales en el Embarazo.

• AUTOR : Buckoreelall K, Cressey T, King J
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Optimization of Antiretroviral Therapy in Pregnancy
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(10):639-659, 2012
• MICRO : El tratamiento de la infección por VIH durante el embarazo requiere el uso de una combinación óptima de antirretrovirales para tratar la infección materna por el virus y prevenir la infección perinatal. A su vez, se debe reducir al mínimo la toxicidad para la madre, el feto y el recién nacido.

Introducción

La creación de intervenciones antirretrovirales eficaces y seguras para la prevención de la transmisión maternoinfantil del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido un logro importante en la lucha contra el VIH/sida.

En 1994 se realizó el primer estudio que demostró la eficacia de la profilaxis antirretroviral con zidovudina para reducir la transmisión perinatal del VIH. En la actualidad, se recomienda la terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de las embarazadas infectadas por el VIH. El objetivo principal de este tratamiento es la supresión máxima y duradera del ARN del VIH en el plasma de la madre.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar las concentraciones de los antirretrovirales. La exposición subóptima al fármaco puede dar lugar a un aumento del ARN viral, la selección de variantes resistentes del virus a estos agentes y un mayor riesgo de transmisión del VIH al feto. En contraste, un aumento de la exposición a un cierto fármaco puede producir efectos adversos maternos o toxicidad fetal. A su vez, pueden ser necesarios ajustes en las dosis de los medicamentos durante el embarazo para alcanzar una exposición al antirretroviral comparable a la de los pacientes adultos que no cursan un embarazo.

El objetivo de esta revisión fue proporcionar una actualización de los conocimientos disponibles sobre el impacto del embarazo en la farmacocinética de los antirretrovirales.

Cambios fisiológicos durante el embarazo que alteran la farmacocinética de los antirretrovirales

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar significativamente la absorción, la distribución y la eliminación de los antirretrovirales. Estos cambios se producen en el primer trimestre de gestación y son máximos durante el tercer trimestre.

Las náuseas y los vómitos son los factores principales que, en la práctica, disminuyen la absorción de los fármacos durante el embarazo y también pueden contribuir a la falta de adhesión a los regímenes de antirretrovirales. La reducción del vaciado gástrico y la motilidad intestinal atenúan la velocidad de absorción de los antirretrovirales, pero aumentan la cantidad absorbida de estos. Además, el aumento del pH gástrico puede disminuir la absorción de algunos inhibidores de proteasa (IP) e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI, por su sigla en inglés).

Durante el embarazo se produce un incremento del agua corporal que aumenta el volumen de distribución aparente de los fármacos hidrófilos. También aumenta el volumen de distribución aparente de los agentes lipófilos, dado que se incrementa la grasa corporal. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas máximas de los antirretrovirales se podrían reducir. Asimismo, la hemodilución disminuye la albúmina plasmática y la alfa 1 glucoproteína ácida, cuya reducción provoca un incremento de la cantidad del agente antirretroviral libre capaz de atravesar las membranas y ejercer su acción.

La eliminación de los antirretrovirales se produce principalmente a través de su metabolismo hepático o su excreción renal. Las hormonas sexuales pueden inducir o inhibir diversas isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP). Esto podría resultar en un aumento o disminución de la depuración de estos agentes. Tales cambios tienen el potencial de afectar significativamente la exposición a los IP y los NNRTI.

El flujo sanguíneo renal aumenta entre 60% y 80% y la filtración glomerular se incrementa en aproximadamente un 50%. Esto puede conducir al aumento en la eliminación de algunos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por su sigla en inglés) que se excretan sin cambios a través del riñón.

La capacidad de producir daño al feto o malformaciones resulta de la habilidad de un compuesto para cruzar, a través de la placenta, desde la circulación materna hacia la circulación fetal. Los fármacos lipófilos cruzan fácilmente la placenta. Por el contrario, las moléculas grandes y las unidas en gran medida a proteínas no atraviesan la placenta con facilidad. La placenta y el hígado fetal pueden metabolizar los fármacos. Sin embargo, se produce acumulación de los medicamentos. Esto se debe a la baja actividad enzimática que presenta el hígado inmaduro y al hecho de que el 50 % de la circulación fetal proveniente de la vena umbilical pasa a la circulación cardíaca y cerebral, sin pasar previamente por el hígado. Además, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta la transferencia transplacentaria de fármacos. Esto se produce por el aumento del flujo de sangre a nivel placentario, la disminución del espesor y el incremento de la superficie de la placenta.

Directrices actuales sobre el tratamiento para las embarazadas y la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH

La OMS recomienda la terapia antirretroviral triple para las embarazadas VIH positivas que necesitan tratamiento por su propia salud (actualmente definida como un recuento menor de 350 linfocitos CD4+/mm3). En las mujeres que no cumplen con el criterio para iniciar la terapia se recomiendan dos opciones para prevenir la transmisión perinatal del VIH. Una de éstas es la profilaxis antirretroviral triple desde las 14 semanas de gestación y continuarla hasta el parto. Otra opción es el tratamiento con zidovudina como monoterapia desde las 14 semanas de gestación y una dosis única de nevirapina durante el parto.

De acuerdo con las directrices de los EE.UU., las mujeres infectadas por VIH que reciben tratamiento antirretroviral y quedan embarazadas deben continuar con el mismo régimen durante el embarazo. El efavirenz se asocia con teratogénesis y debe evitarse durante el primer trimestre. El uso de nevirapina en mujeres con recuentos de más de 250 linfocitos CD4+/mm3 se asocia con mayor riesgo de toxicidad hepática potencialmente mortal. Sin embargo, las embarazadas que reciben y toleran un régimen con nevirapina deben continuar con dicho esquema, independientemente de su recuento de CD4.

Las mujeres que reciben antirretrovirales únicamente para prevenir la transmisión perinatal pueden retrasar el inicio del tratamiento hasta después del primer trimestre. Se recomienda el uso de NRTI que atraviesan en forma importante la placenta para proporcionar profilaxis preexposición para el feto.

La mayoría de los antirretrovirales corresponden a fármacos de categoría B o C durante el embarazo. El efavirenz, un NNRTI, se asigna a la categoría D del embarazo debido a los informes de malformaciones en los seres humanos expuestos durante el primer trimestre de gestación.

Los NRTI

Los compuestos de esta clase inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH, que transcribe el ARN viral en ADN, que se puede integrar en el genoma huésped para la replicación.

Abacavir

Los datos de un estudio sobre la farmacocinética del abacavir 300 mg dos veces por día en las embarazadas sugieren que el área bajo curva de su concentración plasmática en función del tiempo (ABC) no fue significativamente diferente durante la gestación en comparación con las personas no embarazadas. No se requiere un ajuste de dosis, dado que la exposición sistémica total fue similar.

Emtricitabina

No se demostraron cambios significativos en el ABC de la emtricitabina antes del parto, en comparación con la evaluada después de éste. Sin embargo, su depuración fue significativamente más alta en el período preparto que en el posparto. No obstante, no se considera necesario un cambio en la dosis durante el tercer trimestre, ya que la concentración del fármaco alcanzada es mayor que la concentración inhibitoria del 50%.

Lamivudina

Un análisis farmacocinético sugirió que la depuración de este fármaco es un 22% superior durante el embarazo. Esto no se tradujo en una exposición subóptima al agente, por lo que no se requieren ajustes de la dosis durante la gestación.

Estavudina

Según las directrices de la OMS, la estavudina es un NRTI alternativo para las mujeres que presentan intolerancia a la zidovudina. No se debe utilizar en combinación con zidovudina debido a la inactividad que resulta por la competencia para su fosforilación. No se observaron diferencias significativas en el ABC de la estavudina o su vida media durante el embarazo. Por lo tanto, no se requieren ajustes de la dosis.

Tenofovir disoproxil fumarato

El tenofovir disoproxil fumarato tiene uno de los porcentajes más bajos asociados con defectos de nacimiento por nacido vivo en los tres trimestres de gestación entre los NRTI. En un estudio se observó que las embarazadas tienen una depuración mayor de tenofovir en comparación con las mujeres no embarazadas. En forma similar a la emtricitabina, el tenofovir se excreta principalmente sin cambios por los riñones. Por lo tanto, el aumento de la depuración del tenofovir en las embarazadas podría atribuirse al aumento en la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal.

Zidovudina

En las mujeres que nunca recibieron antirretrovirales, un régimen con zidovudina y lamivudina es la combinación preferida de NRTI. Se recomienda para todas las mujeres (inclusive las que no recibieron antirretrovirales antes del parto) durante el trabajo de parto la infusión de zidovudina 2 mg/kg por vía intravenosa durante 1 h, seguido de una infusión continua de 1 mg/kg/h hasta el parto. Muchos lugares no tienen acceso a la zidovudina intravenosa. Se puede administrar una dosis de carga de 600 mg oral de este fármaco al comienzo del trabajo de parto o 300 mg cada 3 h hasta el parto.

Los NNRTI

Los NNRTI evitan la replicación de VIH al inhibir la transcriptasa inversa viral, lo que reduce su flexibilidad conformacional e impide la adición de nuevos nucleótidos a la cadena de ADN en crecimiento. Como terapia de primera línea para los adultos infectados por el VIH se recomienda el uso de efavirenz en combinación con NRTI.

Efavirenz

Es un potente inductor de varias enzimas CYP y su administración conjunta con otros fármacos, a menudo, resulta en la disminución de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes. Los primeros informes de casos sobre el uso del efavirenz durante el embarazo mostraron la asociación con defectos congénitos del tubo neural luego de la exposición en el primer trimestre de gestación. Esto llevó a que la FDA clasificara al efavirenz como un fármaco de categoría D durante el embarazo. No es recomendable el uso del efavirenz en mujeres en edad reproductiva que buscan concepción o no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Sin embargo, las últimas directrices de la OMS incluyen al efavirenz como una opción para el tratamiento de las embarazadas infectadas por el VIH después del primer trimestre. Según este organismo, el efavirenz se puede utilizar en todas las mujeres, independientemente del recuento de CD4. Esto representa una ventaja sobre la nevirapina, la cual no se puede utilizar en mujeres con un recuento de linfocitos CD4+ superior a 350 células/mm3 por el riesgo de mayor riesgo toxicidad.

Nevirapina

La nevirapina se utiliza para reducir la transmisión del VIH durante el parto. La administración de una dosis única de este fármaco puede conducir a la selección de mutaciones resistentes a los NNRTI en el posparto. A su vez, esto puede afectar el éxito de las terapias posteriores basadas en NNRTI, en particular las iniciadas dentro de los 6 meses luego de la exposición. La nevirapina puede persistir en el plasma hasta 3 semanas después del parto. No se recomienda su uso a largo plazo en mujeres con un recuento de linfocitos CD4+ menor de 250 células/mm3 debido a la toxicidad hepática potencialmente mortal.

Etravirina y rilpivirina

No se demostró daño fetal asociado con la etravirina mediante estudios en animales. Un informe describió el éxito de la prevención de la transmisión vertical en una embarazada que recibió un régimen antirretroviral que contenía etravirina 200 mg dos veces al día. Se considera que ésta es una dosis adecuada para la gestación. En cambio, los datos sobre seguridad y farmacocinética de la rilpivirina son insuficientes para recomendar su uso durante el embarazo.

Los IP

La inhibición de la proteasa del VIH impide la división de los polipéptidos grandes en segmentos más pequeños necesarios para formar las partículas virales. Todos los IP son metabolizados por las isoenzimas de la CYP y son sustratos de la glucoproteína P. El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A y la glucoproteína P, por ende produce menor eliminación y mayor exposición a los IP que se administran en forma concomitante.

Atazanavir

Dado que uno de los regímenes preferidos basados ​​en IP es el uso de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina en combinación con atazanavir/ritonavir, muchas mujeres que reciben este tratamiento antirretroviral combinado pueden consultar si están cursando un embarazo. Las concentraciones de atazanavir se reducen en presencia de tenofovir disoproxil fumarato. Se sugiere una dosis más alta de atazanavir (400 mg) cuando se administra con ritonavir y tenofovir disoproxil fumarato, con el fin de lograr una exposición comparable a la de las personas no embarazadas.

Darunavir

El darunavir es el IP más reciente. Se ha informado que su depuración fue significativamente mayor durante el tercer trimestre de gestación. Se deben realizar ensayos adicionales para determinar la dosis de darunavir que se requiere durante el embarazo.

Fosamprenavir

El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir. Se informó que el ABC de este fármaco fue menor durante el tercer trimestre del embarazo en comparación con la etapa posparto. En contraste, los valores de la concentración máxima fueron más altos durante el embarazo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas, por lo que la dosis no requiere ajustes durante la gestación.

Indinavir

Al igual que otros IP, la farmacocinética del indinavir mejora de forma significativa cuando se coadministra con dosis bajas de ritonavir, lo que permite una dosificación menos frecuente. Se recomienda evitar el uso de indinavir sin ritonavir durante el embarazo debido a la baja exposición sistémica.

Lopinavir

Se informó una reducción significativa en la exposición a lopinavir con la dosificación convencional durante el tercer trimestre de embarazo. De acuerdo con los datos disponibles, se propone el uso de una dosis más alta de lopinavir/ritonavir durante los dos últimos trimestres del embarazo.

Nelfinavir

A diferencia de otros IP, la farmacocinética del nelfinavir no mejora con su asociación con el ritonavir. Los regímenes de lopinavir/ritonavir y efavirenz producen tasas mayores de respuesta que los esquemas basados ​​en nelfinavir. Como resultado, el nelfinavir sólo se recomienda cuando se utiliza exclusivamente para la profilaxis de la transmisión perinatal en las mujeres que nunca recibieron tratamiento antirretroviral y que no cumplen con los criterios para iniciar dicha terapia. Se considera que se requieren dosis más altas de nelfinavir durante el embarazo.

Saquinavir
Varios estudios evaluaron la farmacocinética del saquinavir con ritonavir y sin este fármaco durante el embarazo. En conjunto, estos datos sugieren que no se requiere ajustar la dosis de saquinavir durante el embarazo.

Los inhibidores de la integrasa

El raltegravir se asocia con un potente efecto contra el VIH, tanto in vitro como in vivo. El compuesto se une a la integrasa, que inserta al ADN viral en el genoma celular. Los genomas del VIH que no se integran no pueden comandar la producción de nuevas partículas virales infecciosas. Por lo tanto, la inhibición de este paso evita la proliferación de la infección viral. El raltegravir se metaboliza principalmente por glucuronidación mediada por la UGT1A1, cuya actividad aumenta durante el embarazo. Dos estudios independientes sugieren que la farmacocinética del raltegravir no fue significativamente diferente entre el tercer trimestre del embarazo y el posparto. En ambos casos, se llegó a la conclusión de que la exposición al raltegravir no se vio alterada y que las dosis convencionales son apropiadas durante el embarazo.

Inhibidores de fusión

El maraviroc se une a los correceptores para inhibir la entrada del virus del VIH en las células diana. Se debe realizar antes de su uso una prueba de tropismo para determinar qué correceptor se utiliza para la entrada viral en los linfocitos T. Esta prueba, que es costosa, a menudo limita el uso del maraviroc. No se ha estudiado el uso de este fármaco en los seres humanos durante el embarazo.

Traspaso placentario de los antirretrovirales

La transferencia placentaria de los antirretrovirales puede ser perjudicial para el feto debido a su toxicidad, o bien protegerlo de la transmisión vertical del virus. En general, los NRTI difunden fácilmente a través de la placenta. Las recomendaciones actuales sugieren que se incluyan la zidovudina u otro NRTI con gran paso transplacentario (lamivudina, emtricitabina, estavudina, tenofovir disoproxil fumarato, abacavir) en el tratamiento de las embarazadas VIH positivas.

El paso transplacentario de los NNRTI es variable. La nevirapina es la que presenta la mayor transferencia. Asimismo, el raltegravir traspasa la placenta en forma importante. En cambio, los IP no traspasan la placenta con facilidad.

Las bombas de eflujo de fármacos a nivel placentario podrían estar involucradas en el papel protector de la placenta contra algunos antirretrovirales. Así, se ha identificado una amplia expresión de la glucoproteína P en la superficie materna de la placenta.

Los antirretrovirales en la leche materna

La administración de antirretrovirales durante el embarazo ha demostrado reducir la transmisión maternoinfantil del VIH intrautero y durante el parto. Sin embargo, la transmisión por la leche materna sigue siendo una preocupación. En EE.UU. no se aconseja la lactancia en las mujeres infectadas por el VIH, dado que la leche puede exponer a los niños al VIH o generar efectos adversos de la exposición a los antirretrovirales. Sin embargo, la alimentación con fórmula no es segura, asequible o práctica en ciertas áreas del mundo.

La presencia de anticuerpos antirretrovirales en la leche materna podría conferir un beneficio terapéutico a los lactantes. Sin embargo, existe el riesgo de contraer VIH resistente a los antirretrovirales.

En otro orden, el grado de penetración de los antirretrovirales en la leche materna humana es variable. En general, los fármacos que tienen un volumen de distribución alto, una unión a proteínas importante, los agentes hidrófilos, con una ionización a pH fisiológico y un gran peso molecular tendrán una penetración inferior en la leche materna.

Conclusiones

El tratamiento de la infección por VIH durante el embarazo requiere el uso de una combinación óptima de antirretrovirales para tratar la infección materna por el virus y prevenir la infección perinatal. A su vez, se debe reducir al mínimo la toxicidad para la madre, el feto y el recién nacido.

Los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo también pueden complicar la terapia antirretroviral mediante la alteración a la exposición de los fármacos. La disminución a la exposición de los antirretrovirales puede causar un aumento del ARN del VIH, la selección de variantes resistentes del virus y un mayor riesgo de transmisión del VIH al hijo. El aumento a la exposición de estos agentes puede producir efectos adversos en la madre o toxicidad fetal.

La exposición sistémica de muchos antirretrovirales, especialmente los IP, se reduce en la embarazada. A diferencia de la mayoría de los NRTI, los IP cruzan escasamente la placenta. Como resultado, se sugiere el uso de terapia combinada con al menos tres fármacos antirretrovirales, de dos clases diferentes durante el embarazo. Es altamente recomendable el uso de NRTI con niveles altos de paso transplacentario.

En resumen, se deben considerar las características farmacológicas de los antirretrovirales para optimizar la terapia durante el embarazo. Estas características incluyen alteraciones en la exposición sistémica al fármaco durante la gestación, el grado de transferencia transplacentaria y la excreción en la leche materna de dicho agente. Una comprensión profunda de estos conceptos asegurará la exposición adecuada al antirretroviral para el tratamiento de la infección materna, la prevención de la transmisión perinatal y la reducción de la exposición infantil al VIH durante la lactancia.

Ref : GINECO, FARMA, INFECTO.

 

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología - Infectología