El Perfil Farmacocinético del Acetato de Nomegestrol/Estradiol Permite su Administración en una Toma Diaria

• AUTOR : Gerrits M, Schnabel P, Post T, Peeters P
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Profile of Nomegestrol Acetate and 17B-Estradiol After Multiple and Single Dosing in Healthy Women
• CITA : Contraception 87(2): 193-200, Feb 2013
• MICRO : El tratamiento con el anticonceptivo oral combinado monofásico compuesto por acetato de nomegestrol/estradiol se asocia con un perfil farmacocinético que coincide con la administración de un comprimido diario.

Introducción y objetivos

La administración de anticonceptivos orales combinados (AOC) permite prevenir los embarazos y controlar el ciclo menstrual de un modo seguro. El mecanismo de acción anticonceptiva consiste en la retroalimentación negativa sobre la liberación de gonadotrofinas a nivel hipofisario. Como resultado, se suprime la función ovárica y se inhibe la ovulación. Además, los AOC modifican las características del moco cervical y del endometrio de un modo tal que disminuye la penetración de espermatozoides y la probabilidad de implantación. Los efectos mencionados tienen lugar principalmente gracias al componente progestágeno de los AOC. Si bien la combinación con un estrógeno contribuye a la inhibición de la ovulación, el objetivo principal de su administración es la estabilización del endometrio.

En un intento por crear AOC con componentes hormonales similares a los endógenos en términos de estructura, función y concentración, se obtuvieron formulaciones con dosis bajas de etinilestradiol y progestágenos nuevos como el acetato de nomegestrol. Este agente es un progestágeno con un nivel elevado de selectividad que se encuentra relacionado con la progesterona endógena desde el punto de vista estructural. Se define como un progestágeno puro debido a que tiene una afinidad considerable por el receptor de progesterona humano, un nivel elevado de actividad antigonadotrófica y un nivel moderado de actividad antiandrogénica. Además, carece de actividad estrogénica, androgénica, glucocorticoidea o mineralocorticoidea.

En general, se considera que el uso de AOC compuestos por hormonas similares a las endógenas se asocia con un perfil favorable de seguridad. El etinilestradiol se incluye como componente estrogénico en los AOC y tiene un nivel elevado de biodisponibilidad oral, aunque afecta el metabolismo hepático. Su reemplazo por el 17 beta estradiol no resultó satisfactorio para controlar el ciclo menstrual. Esto generó la creación de una combinación monofásica de acetato de nomegestrol y estradiol en una relación de dosis tal que se administre acetato de nomegestrol y estradiol durante 24 días y placebo durante 4 días. Como resultado se obtuvo tanto un control de la ovulación como un patrón de sangrado aceptables.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el perfil farmacocinético del acetato de nomegestrol, el estradiol y del metabolito de este último, la estrona, luego de la administración de dosis únicas o múltiples de los AOC a mujeres sanas y jóvenes en edad fértil. Además se evaluó la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento.

Pacientes y métodos

Participaron mujeres sanas de 18 a 50 años con un índice de masa corporal de 17 a 29 kg/m2 y un ritmo menstrual normal de 28 ± 7 días. Todas las mujeres tenían un estado adecuado de salud y podían recibir esteroides anticonceptivos. El tratamiento administrado consistió en comprimidos orales recubiertos compuestos por 2.5 mg de acetato de nomegestrol y 1.5 mg de estradiol. Las participantes fueron incluidas en una fase inicial destinada a sincronizar sus ciclos menstruales con el fin de iniciar el tratamiento en forma simultánea el mismo día del ciclo.

Durante la etapa de tratamiento con dosis múltiples del AOC, las pacientes recibieron un comprimido diario de acetato de nomegestrol/estradiol durante 24 días en horario matutino. A continuación, se siguió un período de 10 días durante el cual no se administraron comprimidos de AOC. El día 35 de tratamiento, las mujeres recibieron una dosis de acetato de nomegestrol/estradiol o placebo. No se permitió la ingesta de alimentos durante ocho horas antes y una hora después de la toma.

Las participantes fueron evaluadas luego de una semana de haber recibido la última dosis de acetato de nomegestrol/estradiol. La evaluación farmacocinética tuvo lugar mediante la toma de muestras de sangre antes de la ingesta de cada comprimido los días 1, 2, 3, 6, 8, 12, 16, 20, 24 y 35. Además, se tomaron muestras seriadas los días 24 y 35 de tratamiento luego de 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120 y 144 horas de la dosis. Para tomar las muestras seriadas y evaluar los signos vitales las participantes fueron internadas.

Resultados

En total, 24 mujeres fueron incluidas en las fases de tratamiento con dosis múltiples del AOC. En la etapa de tratamiento con dosis únicas de AOC, 19 participantes recibieron acetato de nomegestrol/estradiol y cuatro recibieron placebo. La mayoría de las mujeres eran de origen caucásico, tenían entre 21 y 47 años y presentaban un índice de masa corporal de 18 a 29 kg/m2. Los resultados del análisis farmacocinético llevado a cabo indicaron que el acetato de nomegestrol alcanzó el estado estacionario luego de cinco días de tratamiento, a un nivel aproximado de 3 ng/ml. La concentración máxima (Cmáx) promedio de acetato de nomegestrol tuvo lugar a las 1.5 y 2 horas de administración los días 24 y 35 de evaluación. La disminución del nivel de acetato de nomegestrol durante el tratamiento con dosis múltiples o únicas fue paralela. Los índices promedio de acumulación de acetato de nomegestrol calculados según la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) fueron 1.7 y 2, respectivamente. La biodisponibilidad del acetato de nomegestrol fue 63.4%.

La concentración valorada de estradiol resultó tanto de la síntesis endógena como de la administración exógena de la hormona y aumentó hasta el día 6 de tratamiento con dosis múltiples para luego disminuir. Tanto el ABC como la Cmáx y el tiempo transcurrido hasta alcanzar la Cmáx, es decir el Tmáx, fueron más elevados luego de administrar una dosis única en comparación con lo hallado luego de administrar dosis múltiples. En cuanto a la estrona, la concentración inicial aumentó desde el inicio hasta el día 6 de la etapa de tratamiento con dosis múltiples. Luego permaneció en niveles constantes hasta el día 24. El ABC, la Cmáx y el Tmáx fueron inferiores luego de administrar una dosis única, en comparación con lo observado ante la administración de dosis múltiples. El índice promedio de acumulación del estradiol y la estrona indicó que la exposición a la estrona una vez que el acetato de nomegestrol alcanzó el estado estacionario fue un 25% mayor en comparación con lo observado luego de administrar una dosis única de AOC.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el acetato de nomegestrol se absorbe en forma rápida en el tracto gastrointestinal. Esto genera un pico plasmático a las dos horas de administración, en tanto que el estado estacionario se observa a los cinco días de tratamiento. La vida media de eliminación varió entre 42 y 46 horas luego de administrar dosis únicas o múltiples de AOC. Esta vida media es más prolongada, en comparación con otros progestágenos, lo cual brindaría un nivel mayor de flexibilidad ante la omisión de una dosis y un nivel superior de eficacia en comparación con lo observado al administrar AOC compuestos por progestágenos con vidas medias más breves. Además, la vida media prolongada de la droga se asociaría con un índice doble de acumulación. La farmacocinética del acetato de nomegestrol fue independiente del tiempo y la biodisponibilidad oral fue elevada, ya que alcanzó el 63.4%.

La farmacocinética del estradiol se asocia con un nivel elevado de metabolismo de primer paso hepático y gastrointestinal. La concentración de su metabolito principal, la estrona, es más elevada en comparación con la concentración de estradiol. Esto contribuiría con el efecto estrogénico del AOC. Debe considerarse que los niveles endógenos de estradiol influyen sobre la interpretación de las características farmacocinéticas del tratamiento con acetato de nomegestrol/estradiol. El aumento inicial del nivel de estradiol podría vincularse con la estimación de la concentración de la hormona exógena y endógena. Luego, la disminución del nivel de estradiol observada desde el día 6 en adelante se debería a la supresión de la actividad ovárica provocada por el acetato de nomegestrol. Es posible que el tratamiento con acetato de nomegestrol/estradiol permita mantener niveles fisiológicos de estrógenos. Por último, la biodisponibilidad absoluta del estradiol fue varió entre el 1% y el 5%. Dicho hallazgo coincide con lo informado en estudios anteriores.

Conclusión

El tratamiento con el AOC monofásico compuesto por acetato de nomegestrol/estradiol se asocia con un perfil farmacocinético que coincide con la administración de un comprimido diario. La absorción del acetato de nomegestrol fue rápida, en tanto que la droga tuvo una vida media de 46 horas en estado estacionario. Además, los niveles séricos de estradiol observados en estado estacionario fueron similares frente a los hallados durante el ciclo menstrual normal.

Ref : GINECO.

Especialidad: Ginecología