Reseña sobre la Eficacia y Seguridad de los Anillos Vaginales Anticonceptivos

• AUTOR : Brache V, Faundes A
• TITULO ORIGINAL : Contraceptive Vaginal Rings: A Review
• CITA : Contraception 82(5): 418-427, Nov 2010
• MICRO : Los estudios analizados aportan pruebas acerca de la seguridad, eficacia y alta aceptación por las mujeres de los anillos vaginales anticonceptivos. Constituyen una opción anticonceptiva eficaz, que expande las disponibles sobre anticoncepción hormonal.

Introducción

El primer método anticonceptivo hormonal fueron los anticonceptivos combinados orales (ACO) que se convirtieron en el método más popular. Los ACO demostraron su alta eficacia en los estudios clínicos controlados; pero en la práctica clínica, su eficacia es menor debido principalmente al uso inadecuado, por el olvido en la toma de los comprimidos o el inicio tardío en un nuevo ciclo. Para superar estas dificultades, se elaboraron métodos de anticoncepción hormonal de acción prolongada, tales como la liberación de esteroides anticonceptivos por inyecciones, implantes subdérmicos, parches transdérmicos, geles o cremas, dispositivos intrauterinos y los anillos vaginales anticonceptivos (AVA). Actualmente, se comercializan 2 AVA, uno que libera etonogestrel (ENG) y etinilestradiol (EE) y otro que libera progesterona para mujeres que amamantan. En esta reseña se analizan las pruebas disponibles acerca de la eficacia, seguridad y aceptación por parte de las mujeres de los AVA.

Vía vaginal como ruta de administración de los anticonceptivos

El concepto para la elaboración de los AVA se basó en una combinación de 2 principios. El primero de ellos se centra en la capacidad de los esteroides para difundir lentamente a una tasa constante mediante elastómeros de siliconas biocompatibles. El segundo se basa en la capacidad del epitelio vaginal para absorber rápidamente los esteroides colocados en la vagina a la circulación y es una vía muy eficaz de administración. La administración por vía vaginal tanto de los esteroides como de otros fármacos evita la absorción gastrointestinal y el metabolismo de primer paso hepático, lo cual resulta en una mayor biodisponibilidad en comparación con los esteroides administrados por otras vías en las mismas dosis. En consecuencia, con los AVA es posible utilizar dosis inferiores y una menor exposición sistémica, con el mismo efecto farmacodinámico. Los AVA permiten una liberación constante de la sustancia del reservorio de esteroides en el elastómero, con niveles plasmáticos estables de una dosis mínima requerida; a diferencia de las fluctuaciones diarias de los esteroides que se observan con los ACO. Además, los AVA posibilitan la administración de esteroides inactivos por vía oral.

Una ventaja con respecto al diafragma es que el AVA puede colocarse en cualquier sitio de la vagina para lograr su eficacia, ya que cualquier parte del epitelio vaginal es capaz de permitir el pasaje de los esteroides a la circulación sanguínea. El AVA es el único anticonceptivo de larga duración que no requiere una acción diaria por parte de la usuaria, lo que elimina la posibilidad de olvidos y le brinda a la mujer la oportunidad de iniciar o interrumpir su uso cuando lo desee.

Se postuló que la administración de estrógenos por vía vaginal evitaría aproximadamente el 60% del efecto de primer paso hepático de los esteroides que ocurre cuando se administran por vía oral. La hipótesis era que la misma dosis de estrógenos administrada por vía vaginal produciría los efectos deseados sobre el sistema nervioso central, sin afectar el metabolismo hepático. Sin embargo, los ensayos que compararon el efecto hepático del mismo estrógeno, en dosis equivalentes, administrados por vía oral o vaginal no encontraron diferencias en sus efectos sobre los indicadores de función hepática como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) y la concentración de lipoproteínas. Los estudios disponibles demostraron que el EE administrado por vía oral o vaginal produce un impacto similar sobre la síntesis de proteínas hepáticas como la SHBG, debido a su vida media prolongada; así como sobre las variables hemostáticas.

Los ensayos que evaluaron la aceptación de las usuarias con los distintos métodos anticonceptivos indicaron un alto grado de satisfacción con los AVA en mujeres de diferentes culturas. Los atributos más elogiados fueron la facilidad de uso y que no se requiere una administración diaria.

Antecedentes de la elaboración de los AVA

En las últimas 4 décadas, se estudiaron diversos sistemas de AVA que liberan un progestágeno y un estrógeno (combinados) para un uso cíclico (3 semanas de colocación, con 1 semana de reposo) y AVA que liberan sólo progestágenos para uso continuo.

Los AVA combinados con progestágenos y estrógenos tienen diversas ventajas, tales como el incremento en la eficacia anticonceptiva de los progestágenos debido a los estrógenos por su efecto sinérgico en la inhibición de la ovulación. Los estrógenos también permiten el mantenimiento del desarrollo endometrial, lo cual evita el goteo intermenstrual, con el consiguiente buen control del ciclo menstrual con patrones de sangrado de supresión hormonal regulares.

A fines de la década de 1970, elPopulation Council de los Estados Unidos elaboró un anillo vaginal combinado que liberaba levonorgestrel (LNG) (250 a 290 μg/día) y E2 (150 a 180 μg/día) que se evaluó en un gran estudio multicéntrico en 1 103 mujeres, con un grupo comparativo con 553 usuarias de ACO. La eficacia anticonceptiva fue similar entre el AVA y los ACO (tasas de embarazo inferiores a 3/100), pero el AVA con LNG/E2 se interrumpió porque produjo reducciones en el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y un aumento en la aterosclerosis coronaria en macacos.

El Population Council también elaboró y evaluó AVA con diferentes combinaciones de dosis de noretindrona acetato (NETA) y etinilestradiol (EE), pero se asociaron con una alta incidencia de náuseas y vómitos, especialmente durante el primer ciclo de uso.

La Nestorona® (NES) es una 19-norprogesterona, con un excelente perfil metabólico, que no es activo por vía oral, pero que es eficaz cuando se administra por vía vaginal. El Population Counciltambién coordinó las investigaciones que la evaluaron en combinación con EE. Uno de los estudios fue multicéntrico, de un año de duración, en 150 mujeres, con 3 combinaciones de dosis de un anillo prototipo con NES/EE (NES 150/EE 15 μg/dνa; NES 150/EE 20 μg/dνa; NES 200/EE 15 μg/dνa), en un régimen de 3 semanas, con 1 de descanso, durante 13 ciclos. Las 3 dosis fueron eficaces y el control de sangrado excelente, con una tasa de interrupción a un año por esta razón inferior al 2.5%. De las 3 dosis evaluadas, se seleccionó el AVA con 150 μg/día de NES y 15 μg/día de EE para un ensayo multicéntrico (27 sitios), de gran volumen, en fase III, iniciado en 2006, con más de 2 000 mujeres. El objetivo principal fue evaluar la eficacia anticonceptiva y la seguridad a 1 año del AVA con 150/15 μg NES/EE para servir de base para la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA). El mismo prototipo de AVA se evaluó como anticonceptivo de emergencia en 48 mujeres y se observó la interrupción del proceso ovulatorio en el 87.5% de los ciclos.

El primer AVA combinado aprobado es el NuvaRing® que consiste en un anillo de acetato de etinilvinilo, flexible, transparente, con un diámetro externo de 54 mm y un diámetro transversal de 4 mm, que libera 120 μg/día de ENG (el metabolito activo del desogestrel) y 15 μg/día de EE. Se utiliza por un ciclo mensual (3 semanas colocado y 1 semana de descanso) para ser reemplazado mensualmente. Este AVA se aprobó por la FDA en octubre de 2001 y actualmente se comercializa en los Estados Unidos, Europa y muchos países más.

En cuanto a los AVA con progestágenos solamente, se evaluaron 3, uno con LNG, otro con NES y otro con progesterona; los 2 primeros se asociaron con irregularidades menstruales, que resultaron en altas tasas de interrupción. Solamente el AVA con progesterona se comercializa actualmente en Chile, Perú, Bolivia y Ecuador para ser utilizado solamente en mujeres que amamantan.

AVA comercializados actualmente

La progesterona tiene ventajas potenciales para la anticoncepción durante la lactancia porque es una hormona natural, que es casi inactiva cuando se administra por vía oral y es prácticamente improbable que afecte al niño aun cuando esté presente en la leche humana. El AVA con progesterona sola tiene un diámetro externo de 58 mm y uno transversal de 8.4 mm y libera aproximadamente 10 mg/día de progesterona, con una vida útil eficaz de 3 meses. Los estudios existentes confirmaron su eficacia y seguridad, sin efectos deletéreos sobre la lactancia, el crecimiento del niño y la salud materno-infantil. Además, permite prolongar la amenorrea.

El principal mecanismo de acción anticonceptiva del AVA con ENG/EE, NuvaRing®, es la inhibición de la ovulación. La exposición sistémica al ENG es similar entre el AVA y un ACO con 150 μg de desogestrel y 30 μg de EE; mientras que la exposiciσn sistémica al EE del AVA es de aproximadamente el 50% de la de los ACO. La exposición al EE fue 3.4 veces inferior con el AVA en comparación con los parches transdérmicos que liberan 20 μg de EE y 2.1 veces inferior con respecto a los ACO con 30 μg de EE. Los estudios realizados con este AVA demostraron una alta eficacia anticonceptiva, sin diferencias significativas con los ACO. Las tasas de continuidad con este AVA en los ensayos no comparativos y aleatorizados de gran tamaño oscilaron entre el 71% y el 75% a 1 año, similar a la de los ACO, y la adhesión terapéutica fue superior al 85%, tanto para el AVA como para los ACO. Se informó por lo menos un efecto adverso en el 58% al 66% de las usuarias de AVA y en el 54% al 63% de las mujeres que utilizaron ACO. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas fueron cefaleas, problemas relacionados con el AVA, vaginitis, leucorrea y náuseas. La incidencia de eventos adversos relacionados con los estrógenos, tales como la sensibilidad mamaria, las cefaleas y las náuseas, fue similar en las usuarias de AVA y ACO. La única diferencia entre las usuarias de AVA y ACO fue la alta incidencia de eventos locales, como la leucorrea, la vaginitis, las molestias vaginales y los eventos relacionados con el AVA (sensación de cuerpo extraño, molestias vaginales, problemas coitales, expulsiones) con los primeros. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos oscilaron entre el 11% y el 14% en las usuarias de AVA, levemente superiores a las encontradas en las usuarias de ACO (8.7 a 9.9%). Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron muy escasos; sólo 2 usuarias presentaron trombosis venosa profunda. No se encontraron cambios en la presión arterial, efectos clínicamente relevantes sobre la densidad mineral ósea, el metabolismo de los carbohidratos, el perfil lipídico, la función suprarrenal y tiroidea con el uso del AVA; como tampoco sobre la histología endometrial después de 13 y 26 ciclos de uso. En los ensayos aleatorizados, no se registraron cambios significativos en el peso. Una de las características de este AVA es la predictibilidad de los patrones de sangrado, con una incidencia muy baja de goteo intermenstrual.

Los estudios analizados aportan pruebas acerca de la seguridad, eficacia y alta aceptación por las mujeres de los AVA. Los AVA constituyen una opción anticonceptiva eficaz, que expande las disponibles sobre anticoncepción hormonal.

Ref : GINECO.

 

Especialidad: Ginecología