Revisión Acerca del Mecanismo de Acción de los Bifosfonatos

• AUTOR : Baron R, Ferrari S, Russell R
• TITULO ORIGINAL : Denosumab and Bisphosphonates: Different Mechanisms of Action and effects
• CITA : Bone 48(4): 677-692, Abr 2011
• MCIRO : El mayor conocimiento sobre los mecanismos de diferenciación y funcionamiento de los osteoclastos permitiría comprender mejor los mecanismos de acción de los fármacos utilizados para regular la resorción ósea.

Osteoclastos y osteoporosis

Los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de los precursores hematopoyéticos del linaje monocito-macrófago. Son responsables de la degradación de la matriz ósea mineralizada durante el crecimiento y el desarrollo óseos, e intervienen en la homeostasis del esqueleto, y en la reparación y la remodelación del hueso durante toda la vida.

Los fenómenos funcionales que definen la actividad de los osteoclastos se relacionan con la unión de estas células a la superficie ósea; la migración de los osteoclastos a lo largo de las superficies óseas; la síntesis y secreción de las enzimas hidrolíticas; la acidificación del hueso subosteoclástico o compartimiento de resorción, con la participación de bombas de protones y canales de cloruros; y la internalización eficaz de los productos extracelulares de degradación de la matriz ósea.

La resorción ósea osteoclástica es regulada, al menos, en 3 niveles: en la tasa de diferenciación de los osteoclastos a partir de las células precursoras; en la actividad de los osteoclastos maduros a través de la regulación de proteínas funcionales claves y, por último, en la tasa de supervivencia de los osteoclastos maduros. Así, pueden desarrollarse 3 vías de aproximación terapéutica que no son mutuamente excluyentes. Los tratamientos podrían orientarse a disminuir el número de osteoclastos al reducir su diferenciación, su función o su supervivencia.

Durante el crecimiento esquelético, y en la homeostasis mineral y ósea, es esencial el desarrollo y activación de los osteoclastos. Como se describió, estas células se involucran en la eliminación del hueso mineralizado mediante la resorción, proceso al que sigue la mineralización de la matriz ósea nueva.

En diversas situaciones, como en la etapa posterior a la menopausia; en la osteoporosis; o cuando existen metástasis tumorales osteolíticas, artritis reumatoide o enfermedad periodontal, la cantidad de hueso eliminado durante la resorción provocada por los osteoclastos excede el reemplazo óseo debido a la formación de hueso por acción de los osteoblastos, lo que conduce a una pérdida neta de masa ósea.

El aumento o la aceleración de la remodelación ósea provoca tempranamente una pérdida mayor en el hueso trabecular. En las personas mayores, o tras una pérdida prolongada del hueso trabecular, comienza a disminuir también el hueso cortical.

El aumento en la expresión y producción del ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B (RANK L), como se observa en la privación estrogénica, es el mecanismo central para la activación de los osteoclastos y el aumento de la resorción ósea.

El objetivo de esta revisión fue describir el modo como los bisfosfonatos y el denosumab reducen la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Los autores reseñaron el proceso de osteoclastogénesis y resorción ósea, al comparar y contrastar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, y los mecanismos de acción del denosumab y los bisfosfonatos.

Casi todos los tratamientos farmacológicos actuales contra la osteoporosis inhiben la resorción ósea e incluyen los bisfosfonatos, el raloxifeno y la calcitonina. Los bisfosfonatos que contienen nitrógeno, como el alendronato, actúan como inhibidores de la farnesil-pirofosfato sintasa, lo que conduce a la inhibición de la prenilación de numerosas proteínas de señalización intracelular.

Actualmente se han analizado las posibilidades terapéuticas que podrían encontrarse basándose en el sistema RANK/RANKL. Un ejemplo clínico de su importancia es la osteopetrosis, con disminución de los osteoclastos y ausencia funcional del sistema RANK/RANKL.

En investigaciones previas se estudiaron los efectos relacionados con la inhibición de RANKL a partir del papel de la osteoprogeterina (OPG), un inhibidor y antagonista natural del ligando. En estudios recientes se investigaron los efectos del denosumab, un fármaco nuevo para el tratamiento de la osteoporosis, que es un anticuerpo monoclonal humano capaz de unirse e inhibir el RANKL. Se observó que el denosumab condujo a la pérdida de los osteoclastos presentes en las superficies óseas.

Perspectivas clínicas

Se encontraron al menos 3 grandes diferencias al comparar el desempeño terapéutico de los bisfosfonatos y el denosumab. En primer lugar, en las mujeres sin tratamiento previo o en aquellas en proceso de cambio de un tratamiento con alendronato al denosumab, se observó que en quienes tenían marcadores de recambio óseo en niveles bajos, se redujeron los marcadores bioquímicos de ese recambio. Esto podría reflejar una inhibición más profunda de la remodelación ósea con el denosumab o una diferencia en los efectos inhibitorios dependiente de su capacidad para acceder a distintos lugares en el esqueleto. La alta afinidad de los bisfosfonatos por la hidroxiapatita y el hueso mineral podría limitar su distribución en el esqueleto, en particular en la profundidad del hueso. Sin embargo, los bisfosfonatos con menor afinidad por el hueso mineral penetrarían con mayor profundidad en la red ósea.

En segundo lugar, en una evaluación anual, se encontró que el tratamiento con denosumab, en comparación con el alendronato, produjo un aumento mayor de la DMO en todos los sitios evaluados, incluido el hueso cortical presente en el radio. Por ser un anticuerpo circulante, el denosumab podría llegar a todo el tejido óseo, aun a los tejidos corticales del área distal del radio, hecho que no suele observarse con los bisfosfonatos. Sin embargo, todavía no se ha establecido si estas características se traducen en efectos clínicos.

Finalmente, los efectos de denosumab sobre el recambio óseo revierten con rapidez al suspender el tratamiento. Se observó un fenómeno de rebote transitorio. Es posible restablecer su efecto con la repetición del tratamiento. Los resultados de un ensayo clínico en fase II, en el que participaron mujeres posmenopáusicas con niveles bajos de DMO, mostraron que el denosumab presentó, en comparación con el alendronato administrado semanalmente, un inicio más rápido de los efectos sobre la columna y la cadera. Sin embargo, la velocidad de comienzo de la acción de los bisfosfonatos varió según sus diferentes estructuras químicas, dosis y frecuencia de administración.

Entre otros nuevos tratamientos contra la osteoporosis se propusieron los inhibidores de la catepsina K, como el odanacatib, y los nuevos moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, como el bazedoxifeno y el lasofoxifeno. El lugar que ocuparían el denosumab y otros fármacos nuevos en el tratamiento de la osteoporosis se determinará según su eficacia a largo plazo y la seguridad de uso en comparación con los tratamientos ya conocidos.

El denosumab, al actuar sobre la vía del RANKL, brinda un nuevo enfoque en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y su mecanismo de acción es distinto del de los bifosfonatos. En los estudios clínicos en fase III, fue eficaz en el caso de las fracturas vertebrales y no vertebrales, y en las de cadera en comparación con el placebo. Los resultados de las investigaciones sobre la vía del RANKL son un ejemplo significativo de cómo los avances en las ciencias básicas pueden transferirse con rapidez al ámbito del tratamiento clínico.

Según los autores, las diferencias farmacológicas más importantes entre el denosumab y los bisfosfonatos radicaron en su distribución dentro del hueso, y sus efectos sobre las células precursoras y los osteoclastos maduros. Estos hechos podrían explicar las diferencias en el grado y la rapidez de la reducción de la resorción ósea, sus posibles efectos diferenciales sobre el hueso trabecular y cortical, y la reversibilidad de sus acciones.

Ref : GINECO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología