Riesgo de Cáncer de Mama Asociado con el Uso de Acetato de Nomegestrol/Estradiol

• AUTOR : Del Pup L, Berretta M, Schindler A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Nomegestrol Acetate/Estradiol Hormonal Oral Contraceptive and Breast Cancer Risk
• CITA : Anti-Cancer Drugs 25(7): 745-750, Ago 2014
• MICRO : Es biológicamente plausible una menor estimulación mamaria con el nomegestrol acetato/estradiol.

Introducción

Los anticonceptivos hormonales combinados (ACH) contienen estrógenos y progestágenos que pueden estimular el crecimiento de un cáncer de mama sensible a los estrógenos o progesterona. Sin embargo, también reducen la síntesis ovárica de estrógenos y progesterona. Los ACH de primera generación, en comparación con los actuales, contenían dosis más altas (cinco veces más) de estrógenos y progestágenos (cuatro veces más) y estos últimos derivaban de la testosterona, con efectos androgénicos y un riesgo levemente aumentado de cáncer de mama en informes previos.

La mayoría de los datos sobre el riesgo de cáncer de mama de los ACH provinieron de investigaciones en las cuales se utilizaron dosis altas de EE (50 mcg/día o más), que ya no se emplean. En los estudios más recientes el riesgo de cáncer de mama fue inferior debido a que los ACH son más similares a los utilizados actualmente, tales como etinilestradiol (EE) en dosis inferiores a 50 mcg/día y un progestágeno con menor efecto androgénico o no androgénico. Un metanálisis de 12 ensayos publicados entre 1996 y 2011 con mujeres que recibían ACH de tercera generación no encontró un riesgo aumentado de cáncer de mama premenopáusico (relative risk [RR]1.08, intervalo de confianza del 95% [IC] 0.96–a 1.23). En un metanálisis reciente de 13 estudios de cohorte prospectivos, con 11 722 casos y 859 894 controles, el RR de cáncer de mama en las usuarias de ACH no fue significativo.

Las diferencias en el riesgo de cáncer de mama en las mujeres que utilizan ACH dependen de las dosis de estrógenos y de progestágenos y el perfil farmacológico de cada producto. Las dosis inferiores de estrógenos y los progestágenos no androgénicos parecen ser más seguras. Hasta hace poco tiempo, el EE fue el único estrógeno presente en los ACH y su dosis se redujo progresivamente. La tendencia actual es indicar ACH con bajas dosis de EE y, recientemente, con el estrógeno natural, estradiol (E2). Teóricamente, la disminución en la dosis de estrógenos en los ACH puede tener un menor efecto en el desarrollo de cáncer de mama sensible a estrógenos. También, las nuevas formulaciones de ACH utilizan progestágenos con un perfil más neutral, no androgénicos, similares a la progesterona, con una posible menor influencia sobre la mama. Debido a que el efecto de los nuevos ACH sobre el cáncer de mama es neutral, es difícil demostrar diferencias entre las preparaciones disponibles en los estudios en los seres humanos y son de elección los ensayos in vitro. En esta revisión se analizan los efectos endocrinos y metabólicos del ACH compuesto por acetato de nomegestrol (ACNOM), un progestágeno neutral, no androgénico, similar a la progesterona, en combinación con el estrógeno natural, E2 (ACNOM/E2).

Perfil farmacológico del ACNOM/E2

El ACNOM es un derivado de la 19-norprogesterona, con una alta actividad biológica sobre el receptor de progesterona, con un efecto antiandrogénico débil, que no se une a los receptores de estrógenos, glucocorticoideos o mineralocorticoides. El ACNOM, en dosis de 2.5 mg/día, suprime eficazmente la actividad gonadotrófica y la ovulación en mujeres en edad reproductiva. En las mujeres, la administración oral de 2.5 mg/día de ACNOM produjo una absorción rápida (concentración máxima en aproximadamente 90 minutos). La vida media de eliminación cuando se combina con E2 es de aproximadamente 46 horas y el estado de equilibrio se alcanza después de 5 días. El ACNOM se metaboliza por el sistema enzimático del citocromo (CYP) P450 (CYP3A3, CYP3A4 y CYP2A6) en metabolitos con pocos o nulos efectos sobre los receptores de progesterona. La excreción se realiza por orina o por heces.

La mayoría de los datos disponibles provienen de la formulación de ACH compuesto por 2.5 mg de ACNOM y 1.5 mg de E2. Debido a su alta eficacia endometrial, su elevada actividad antigonadotrófica y la vida media de eliminación prolongada (46 horas), es posible mantener la eficacia anticonceptiva, aun cuando se produzcan omisiones de dosis. La combinación de ACNOM y E2 preserva los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular.

La combinación ACNOM/E2 reduce la proliferación de las células mamarias

En un estudio con células del cáncer de mama humano ZR75-1 y HCC1500 incubadas con concentraciones equimolares se demostró una proliferación similar con E2 y EE, ambos desencadenaron un incremento significativo en los marcadores de proliferación y una disminución de la apoptosis. La adición de un progestágeno redujo significativamente la tasa de proliferación inducida por estrógenos.

El ACNOM más E2, en un modelo intermitente, que asemeja un régimen anticonceptivo cíclico, redujo significativamente la proliferación de células mamarias (p < 0.01) en comparación con E2 solo. En el modelo intermitente, el ACNOM mostró un efecto antiproliferativo, pero no el levonorgestrel; la vida media más prolongada (50 horas contra 10 horas, respectivamente) puede explicar parcialmente la diferencia. El ACNOM tuvo un efecto antiproliferativo similar o superior al levonorgestrel y la drospirenona. El régimen intermitente estimuló menos la mama que uno continuo y se asoció con una disminución en la expresión de receptor alfa estrogénico. Los estrógenos aumentaron la proteína antiapoptótica bcl-2; mientras que los progestágenos como el ACNOM la redujeron. El ACNOM parece ser una de las moléculas más eficaces para la promoción de la apoptosis de las células mamarias y la reducción de la proliferación celular.

El ACNOM no tiene efectos proliferativos sobre la mama

Los progestágenos tienen diferente capacidad de inducir la proliferación o inhibición del crecimiento de las células epiteliales mamarias humanas benignas o malignas, dependiente o independientemente de los efectos sobre los factores de crecimiento estromales y la acción de E2. El efecto global agonista o antagonista de ciertos progestágenos está determinado por su interacción con coactivadores y correpresores. Las diferentes afinidades de unión no siempre se correlacionan con su respuesta biológica. La mayoría de los progestágenos tienen distintos efectos sobre los diferentes receptores hormonales (estrógenos, andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides), lo que explica sus efectos complejos sobre el tejido mamario. El ACNOM es una molécula progestágena pura porque se une casi exclusivamente con el receptor de progesterona, sin interferir con los receptores de andrógenos, mineralocorticoideos y glucocorticoideos y con actividad antiandrogénica parcial. El ACNOM, como derivado de la 19-norprogesterona, no mostró actividad estrogénica en diversos modelos in vitro y tampoco una promoción directa de los cánceres de mama sensibles a los estrógenos. El ACNOM demostró ser exclusivamente antiproliferativo en estudios con células de cáncer de mama (MCF-7 o T-47D) y, también, mostró otras actividades antiestrogénicas tanto in vitro como in vivo, a diferencia de los derivados de la 19-nortestosterona.

El ACNOM no estimula el componente 1 del receptor de membrana de la progesterona

Diversos estudios in vitro indicaron que los progestágenos ejercen un efecto antiproliferativo sobre la activación de los receptores nucleares de la progesterona A y B. El componente 1 del receptor de membrana de la progesterona (PGRMC1) tiene una alta expresión en el cáncer de mama y puede incrementar el riesgo de padecerlo. El PGRMC1 puede producir un incremento en hasta diez veces en la proliferación cuando se activa por progestágenos relacionados con la testosterona. En las células MCF-7 algunos progestágenos demostraron estimular la proliferación y, entre ellos, la noretisterona mostró el máximo efecto proliferativo. La administración continua de progestágenos derivados de noretisterona o de levonorgestrel produjo un riesgo aumentado significativo de cáncer de mama en comparación con la administración continua de progestágenos derivados de la progesterona. En las células MCF-7, drospirenona, DSG, didrogesterona, levonorgestrel y noretisterona aumentaron la proliferación celular en concentraciones de 1 µmol/l y el noretisterona demostró el máximo efecto proliferativo (> 20%). Algo similar se observó con estos progestágenos y con medroxiprogesterona acetato (MPA) en las células WT-12, pero el efecto proliferativo fue significativamente superior al observado en las células MCF-7 (30%-245%); el máximo efecto proliferativo correspondió nuevamente a noretisterona. No se encontraron efectos proliferativos con ACNOM, clormadinona acetato y la progesterona natural.

El ACNOM inhibe la biosíntesis de estrógenos en el tejido mamario

Las concentraciones tisulares de estrógenos en los tumores mamarios son elevadas debido a que la mama contiene todos los sistemas enzimáticos necesarios para la formación local y la transformación de E1 y E2 a partir de los precursores circulantes. El ACNOM posee efectos globales beneficiosos, antiestrogénicos sobre las enzimas involucradas en la biosíntesis y metabolismo de los estrógenos. Tanto en las células cancerígenas mamarias como en el tejido canceroso mamario total, el ACNOM redujo la producción local de E2 mediante la inhibición de la estrona sulfatasa y la 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y el estímulo de la sulfonatransferasa. La línea celular cancerígena mamaria MCF-7aro sobreexpresa el gen de aromatasa, con 900 veces más actividad de aromatasa; mientras que el ACNOM es un agente antiaromatasa.

Otros efectos del ACNOM/E2

El ACNOM en células MCF-7 resistentes a adriamicina aumentó su quimiosensibilidad a adriamicina y podría ser una agente anticancerígeno promisorio que debe investigarse en estudios clínicos.

El ACNOM/E2 es un ACH con menos influencia sobre los marcadores de función suprarrenal y tiroidea, los andrógenos y sus precursores en comparación con otros como los que contienen levonorgestrel/EE. En teoría, un ACH más neutral tendría menos influencia sobre la carcinogénesis sensible a hormonas.

El ACNOM/E2 también muestra ventajas en cuanto a sus efectos neutros sobre el metabolismo de la glucosa y el perfil lipídico; mientras que se preservan los efectos favorables de E2 sobre la pared de los vasos sanguíneos como la relajación de las células del músculo liso, la vasodilatación y la capacidad de inhibir la agregación plaquetaria mediante el aumento de la liberación de óxido nítrico.

Conclusión

El ACNOM/E2 redujo significativamente la proliferación de las células mamarias en comparación con E2 en el modelo intermitente. El ACNOM fue similar o superior a levonorgestrel y drospirenona en las medidas de proliferación mamaria global. Entre los progestágenos, el ACNOM parece ser el más eficaz en el favorecimiento de la apoptosis de las células mamarias. El ACNOM es un progestágeno puro, de vida media prolongada que no interfiere con los receptores de andrógenos y glucocorticoides y, como derivado de la 19-norprogesterona, carece de una actividad estrogénica directa. El ACNOMdemostró efectos antiproliferativos o, por lo menos, no incrementó la proliferación en el tejido mamario normal o cancerígeno y no mostró un efecto proliferativo mamario sobre las células cancerígenas mamarias MCF-7 y WT-12 que sobreexpresan PGRMC1. El ACNOM produjo un efecto beneficioso global sobre los sistemas enzimáticos involucrados en la biosíntesis y metabolismo de los estrógenos, con reducción de la proliferación local mediada por estrógenos.

Si bien no hay datos clínicos que puedan confirmar estos hallazgos, es biológicamente plausible una menor estimulación mamaria con el ACNOM/E2 y este aspecto debe considerarse cuando se elige un ACH.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología