Utilización de la Telbivudina en Pacientes con Hepatitis B Crónica Compensada

• AUTOR : McKeage K, Keam S
• TITULO ORIGINAL : Telbivudine: A Review of Its Use in Compensated Chronic Hepatitis B
• CITA : Drugs 70(14):1857-1883, 2010
• MICRO : La telbivudina es un antiviral potente que proporciona supresión viral persistente en pacientes con hepatitis B crónica, con un perfil adecuado de tolerabilidad y seguridad.

Introducción

En los países altamente endémicos, la mayoría de los casos de hepatitis B fue transmitida en forma perinatal o en la niñez y es posible que gran cantidad de estos niños infectados evolucione al cuadro crónico. Los programas de vacunación en algunos de estos países han reducido la tasa de infección crónica en la población pediátrica.

La hepatitis B crónica es una causa importante de morbilidad y mortalidad, con un 25% de pacientes adultos infectados durante la infancia, que evolucionarán a cirrosis o carcinoma hepatocelular que les causará la muerte. Los pacientes con hepatitis B crónica pueden tener antígeno E para la hepatitis B (HBeAg) con resultado positivo o negativo; el primer caso representa la infección con una cepa original durante la infancia y, el segundo, resulta de la infección por virus que tienen una sustitución de un nucleótido en la región promotora del genoma viral, que en general representa una fase mas tardía y grave de la enfermedad. La prevalencia de un tipo u otro de enfermedad, HBeAg positiva o negativa, varía geográficamente, con una proporción elevada en países de Asia.

Telbivudina

El objetivo del tratamiento en pacientes con hepatitis B crónica es prevenir la progresión de la enfermedad a la cirrosis y al carcinoma hepatocelular. Las guías de tratamiento recomiendan la administración de peginterferón alfa o la inhibición viral a largo plazo con un supresor viral, como un análogo nucleósido. La telbivudina es un análogo nucleósido sintético con actividad probada contra la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B.

Con respecto a las propiedades farmacocinéticas, la telbivudina es un análogo nucleósido de la timidina que inhibe la replicación de la cadena de ADN del virus. En pacientes con hepatitis B crónica, la telbivudina redujo los niveles de ADN de hepatitis B sérico en forma muy superior al tratamiento con lamivudina, en pacientes HBeAg positivos. También se informó que fue tan eficaz como el entecavir en reducir los niveles de ADN de hepatitis B circulante en un grupo HBeAg positivo.

En estudios in vitro se han informado algunos casos de resistencia a la telbivudina. En el estudio GLOBE, un ensayo en fase III en pacientes con hepatitis B crónica, se demostró que el tratamiento con telbivudina luego de un año proporcionó una respuesta superior en todos los marcadores virales evaluados, en comparación con la lamivudina, el tratamiento disponible en la actualidad.

La evolución de la infección crónica de la hepatitis B involucra interacciones complejas entre los virus, los hepatocitos y la respuesta inmune del huésped. En algunos estudios se ha informado que el clearance de ADN de hepatitis B depende de la respuesta de las células T y de la respuesta humoral del paciente. Los análogos de los nucleósidos como la telbivudina ejercen efectos inmunomoduladores sobre la replicación viral de este virus, ya que promueven la producción de interferón alfa y estimulan la capacidad de las células T para proliferar y producir citoquinas, pero no tienen efecto sobre la capacidad citolítica de estas células.

En estudios de seguridad y eficacia realizados en animales se observó que la telbivudina no se asoció con genotoxicidad, toxicidad por repetición de dosis, carcinogenicidad potencial y toxicidad reproductiva.

Farmacocinética

En relación con las propiedades farmacocinéticas, la telbivudina es dependiente de la dosis en un rango de 25 mg a 1 800 mg y tiene una distribución bicompartimental. Si bien no se ha estudiado la farmacocinética de una dosis de 600 mg en pacientes con hepatitis B crónica, los autores informan que es similar a la publicada en estudios en voluntarios sanos. La telbivudina en dosis de 600 mg se absorbe rápidamente, tiene un pico plasmático a las 3 horas y alcanza el estado de equilibrio a los 5 a 7 días, con la administración diaria. La droga se elimina en heces y orina sin alteraciones, con una vida media de eliminación de 40 a 49 horas. La excreción se produce principalmente por filtración renal, por ello se debe reducir la dosis en pacientes con funcionamiento renal alterado; se sugiere una dosis de 400 mg/día en los pacientes con alteración moderada y de 200 mg/día en aquellos con alteración grave, insuficiencia renal terminal o en hemodiálisis.

Estudios clínicos

La eficacia de la telbivudina por vía oral en adultos con hepatitis B compensada ha sido estudiada en varios ensayos clínicos. Entre éstos, 2 estudios en fase III con 2 años de seguimiento son esenciales: el GLOBE y el Estudio 015; en ellos se comparó telbivudina con lamivudina. Hay un tercer trabajo extendido, el Estudio 2303, con hasta 4 años de seguimiento.

El estudio GLOBE incluyó dos grupos –pacientes HBeAg positivos, con un promedio de edad de 32 años, y sujetos HBeAg negativos, con una media de edad de 43 años– con el objetivo de evaluar la superioridad de telbivudina en dosis de 600 mg/día con lamivudina en dosis de 100 mg/día. En el grupo HBeAg positivo, la superioridad del tratamiento con telbivudina quedó demostrada en la semana 12, cuando se confirmó la mayor reducción de la concentración de ADN viral, y se confirmó hacia la semana 24, cuando el porcentaje de pacientes con telbivudina, que había alcanzado un nivel de ADN de hepatitis B, fue mayor. En los pacientes HBeAg negativos se comprobó la no inferioridad del tratamiento de telbivudina en comparación con lamivudina al año; sin embargo, a los 2 años, la telbivudina se asoció con una respuesta terapéutica significativamente superior en relación con la lamivudina, aunque la diferencia proporcional de pacientes que alcanzó niveles normales de enzimas hepáticas no fue diferente. En el estudio 015 la edad promedio en el grupo de pacientes con HBeAg positivo fue de 28 años y en el grupo con HBeAg negativo fue de 37 años. En el grupo con HBeAg positivo se observó una reducción significativa de los niveles de ADN de hepatitis B con una dosis diaria de 600mg de telbivudina en comparación con una dosis diaria de 100mg de lamivudina, al año; resultado que ya era evidente en la semana 12. En el grupo de pacientes con HBeAg negativo el número de pacientes fue muy bajo para realizar estudios estadísticos.

En el Estudio 2303, de extensión de tratamiento a 4 años, también se demostró que el tratamiento con telbivudina, en dosis diarias de 600 mg, continuó proporcionando un efecto de supresión viral y, además, la proporción de pacientes que alcanzó la seroconversión continuó incrementando a plazo largo.

En ambos estudios, GLOBE y Estudio 015, el tratamiento fue bien tolerado y el perfil de tolerancia fue similar al de la lamivudina. Los eventos más frecuentes asociados con telbivudina fueron nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, fatiga y las cefaleas, que sólo se informaron en el estudio GLOBE. El 4% de los pacientes requirió la suspensión del tratamiento, similar entre telbivudina y lamivudina. Se informaron 3 eventos graves relacionados con telbivudina: miopatía, insuficiencia hepática y elevación de la concentración de los niveles de creatininquinasa.

Uso clínico y conclusiones

La telbivudina está aprobada para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B en varios países, en pacientes de 16 años o más y evidencia de replicación viral, niveles de ALT y AST persistentemente elevados y prueba histológica de enfermedad activa (inflamación, fibrosis o ambas). La dosis recomendada es de 600 mg diarios, pero la duración óptima del tratamiento todavía no ha sido definida; hay advertencias sobre la exacerbación de la infección o la alteración de la función hepática con la discontinuación del tratamiento. La telbivudina no está aprobada para el uso durante el embarazo, pero está clasificada como categoría B.

En conclusión, la telbivudina es una terapia antiviral potente que proporciona una supresión viral sustancial y persistente en pacientes con hepatitis B crónica. En ensayos clínicos se demostró que los resultados son mejores con telbivudina en dosis de 600 mg diarios que con una dosis de 100 mg diarios de lamivudina y que los pacientes tratados con telbivudina muestran menor resistencia. La telbivudina fue adecuadamente tolerada por períodos de hasta 4 años de tratamiento, con un perfil similar de seguridad al de la lamivudina. En estudios realizados en países de Asia, el tratamiento con telbivudina fue rentable en la mayoría de los pacientes HBeAg positivos.

Ref : INFECTO.

Especialidad: Bibliografía - Infectología