Proponen a los Fibroblastos de la Adventicia como Potencial Blanco del Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar

• TITULO : Proponen a los Fibroblastos de la Adventicia como Potencial Blanco del Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar
• AUTOR : Stenmark K, Frid M, El Kasmi K
• TITULO ORIGINAL : Targeting the Adventitial Microenvironment in Pulmonary Hypertension: A Potential Approach to Therapy that Considers Epigenetic Change
• CITA : Pulmonary Circulation 2(1), January-March 2012
• MICRO : El fibroblasto tiene un papel en la perpetuación de la respuesta inflamatoria a través de interacciones con los leucocitos. Este concepto reviste interés, ya que la hipertensión pulmonar es considerada en muchos casos una enfermedad inflamatoria crónica.

Introducción

Se ha observado un incremento en la cantidad de información experimental que apunta a que la adventicia de los vasos sanguíneos es un regulador crítico de la función de la pared de éstos tanto en situaciones de salud como de enfermedad. Los fibroblastos de la adventicia son las primeras células de la pared vascular en mostrar signos de «activación» como respuesta al estrés hormonal, inflamatorio y ambiental, como el que se observa en la hipoxia, isquemia o la distensión vascular. Esta activación causa cambios en el crecimiento de las células de la pared del vaso e inicia el proceso de la inflamación. El fibroblasto tiene un papel en la perpetuación de la respuesta inflamatoria a través de interacciones con los leucocitos. Éste es un concepto particularmente interesante, ya que la hipertensión pulmonar es considerada en muchos casos una enfermedad inflamatoria crónica. Esto ha motivado a que se considere a los fibroblastos o a la interacción entre los fibroblastos y los leucocitos como un blanco del tratamiento de la inflamación crónica y de las enfermedades fibroproliferativas.

 

El papel de los fibroblastos en la inflamación de la pared vascular

Tradicionalmente, se ha considerado a la inflamación de la pared vascular como un proceso que se produce «desde adentro hacia afuera» e involucra la incorporación de leucocitos a la íntima de los vasos sanguíneos. Una cantidad creciente de información experimental apoya un nuevo paradigma de inflamación «desde afuera hacia adentro», en el que la inflamación se inicia en la adventicia y progresa hacia la íntima. El fibroblasto activado tiene un papel crucial en la incorporación y retención de células inflamatorias en la pared vascular. Los fibroblastos de la adventicia, a través de receptores de la membrana plasmática (receptores tipo toll, integrinas, receptores de productos finales de glucosilación avanzada), responden a una variedad de estímulos ambientales, como estiramiento, hipoxia e isquemia. Como producto de la respuesta a estos estímulos, el fibroblasto sintetiza mediadores de la remodelación tisular como proteínas de la matriz extracelular e intracelular, metaloproteinasas e inhibidores de las metaloproteinasas. Además, el fibroblasto estimula la producción de quimioquinas y citoquinas, moléculas de adhesión y factores angiogénicos. Esto lleva a la incorporación de leucocitos y, finalmente, a un incremento en la densidad de los vasa vasorum, lo que mantiene el proceso inflamatorio.

Otros estudios han mostrado que, en la en la enfermedad inflamatoria vascular, la actividad de p47phox (NADH oxidasa) está aumentada en los macrófagos y en los fibroblastos de la adventicia, estimulando la producción de superóxido que busca al óxido nítrico sintetizado en la pared vascular y lleva a una excesiva vasoconstricción. Además, los fibroblastos y macrófagos pueden liberar el factor de necrosis tumoral alfa TNFa y otras citoquinas que estimulan la actividad de la NADH oxidasa en las células musculares lisas, reduciendo aun más los niveles de óxido nítrico e incrementando el tono del músculo liso vascular. El superóxido, como otras citoquinas liberadas por las células activadas del estroma, puede también inducir la proliferación de células musculares lisas y producir la activación de células progenitoras de la adventicia.

Aunque no en igual magnitud, también se han realizado estudios en la circulación pulmonar en los que se observa una inflamación considerable en la adventicia y en la región perivascular en modelos con animales de hipertensión pulmonar.

Estudios recientes han empezado a esclarecer los factores que contribuyen a esta respuesta inflamatoria. Como respuesta a la lesión vascular, los fibroblastos sintetizan citoquinas y quimioquinas que regulan la entrada de leucocitos y el cambio en el fenotipo de los últimos. Estos leucocitos activados producen mediadores como especies reactivas del oxígeno y citoquinas que, a su vez, activan los fibroblastos de la adventicia o al músculo liso vascular subyacente aumentando y manteniendo la respuesta inflamatoria. Como en la circulación sistémica, las señales bidireccionales entre los fibroblastos, macrófagos y linfocitos T podrían promover la inflamación y el remodelamiento ilimitado.

 

Los fibroblastos adventicios y los vasa vasorum

Recientemente, ha surgido un gran interés en las enfermedades vasculares con expansión de los vasa vasorum.

En la circulación sistémica, los vasa vasorum son sometidos a una neovascularización considerable en vasculopatías, como la aterosclerosis, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, reestenosis y vasculitis. Se cree que esta neovascularización tiene un papel en el proceso de remodelación. La expansión de la red de los vasa vasorum en la adventicia y la media también ha sido descripta en el contexto de la hipertensión pulmonar. En realidad, es un hecho comúnmente observado en la obstrucción de la arteria pulmonar. Ciertos incrementos notables de la densidad de los vasa vasorum se han visto también en la hipertensión arterial pulmonar y fibrosis pulmonar idiopática. Se cree que la activación de los fibroblastos tiene un papel crucial en la expansión de los vasa vasorum. Estos fibroblastos activados podrían regular las respuestas angiogénicas de las células endoteliales de la adventicia y estimular un proceso de crecimiento neovascular. Esta nueva red vascular podría servir como conducto para el suministro continuo de leucocitos y células progenitoras a la pared vascular. Entonces, la inhibición de la producción de factores proangiogénicos por parte de los fibroblastos podría ser beneficiosa en algunas enfermedades vasculares inflamatorias.

 

El control epigenético del fenotipo activado de los fibroblastos

La expresión estable y definitiva de los cambios fenotípicos funcionales en los fibroblastos, probablemente requiera de procesos epigenéticos. La compactación del ADN por parte de las histonas es un mecanismo crucial de regulación genética. La expresión de genes inflamatorios, de reparación del ADN y de proliferación está controlada por la acetilación de las histonas por la enzima histona acetil transferasa (HAT) y la histona deacetilasa (HDAT). Los autores han demostrado que la inhibición de la HDAT de clase 1 suprimió la producción de mediadores proinflamatorios por parte de los fibroblastos activados. Esta información indica que los cambios transcripcionales producidos por factores epigenéticos podrían explicar la estabilidad del fenotipo proinflamatorio de los fibroblastos adventicios. 

Los inhibidores de la HDAT han mostrado tener efectos antiinflamatorios tanto in vitro como in vivo en varias enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades inflamatorias pulmonares, aterosclerosis, shock hemorrágico, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoporosis y degeneración macular. Algunas publicaciones recientes han demostrado en modelos experimentales de enfermedad vascular que la inhibición de la HDAT puede disminuir la formación de neoíntima y la inflamación. Estos resultados muestran el potencial que tienen los inhibidores selectivos de la HDAT de clase uno para el tratamiento del remodelado vascular patológico en el contexto de la hipertensión pulmonar. Algunos de estos se encuentran en estudio en fase preclínica o clínica.

Otro mecanismo importante a través del cual las células sufren cambios epigenéticos es la metilación del ADN. Estos cambios también podrían ser relevantes en el desarrollo de enfermedad y tendrían un papel importante en la producción de los cambios en el fenotipo de los fibroblastos observados en los desórdenes fibróticos crónicos.

Los autores han observado que dos inhibidores selectivos de la HDAT 1 redujeron la hipertensión pulmonar producida por la hipoxia en ratas. También, encontraron que se previno el remodelado ventricular y se conservó la función del ventrículo derecho. Tanto el mocetinostat como el entinostat se encuentran en desarrollo para el tratamiento del cáncer en humanos.

 

Conclusiones

Las células adventicias y, en particular, los fibroblastos adventicios se activan tempranamente luego del daño vascular y tienen un papel esencial en la regulación de la estructura y función de la pared vascular. El reconocimiento de su capacidad de generar y mantener la respuesta inflamatoria dentro de la pared del vaso sanguíneo provee una idea sobre la causa de la falta de resolución de la inflamación en ciertas ocasiones. También, está demostrado que los fibroblastos adventicios intervienen en la regulación del crecimiento de los vasa vasorum que, a su vez, contribuiría con la remodelación vascular, siendo un conducto para la llegada de células inflamatorias y sus progenitoras. Entonces, la modificación de la producción de citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión y factores de crecimiento podría inhibir la respuestainflamatoria y producir una mejoría de la enfermedad vascular. Además, observaciones recientes han mostrado que los fibroblastos en las enfermedades vasculares y fibróticas podrían mantener su fenotipo de activación a través de cambios epigenéticos. Entonces, podría necesitarse de nuevas terapias destinadas a revertir estos cambios previamente mencionados. En la actualidad, se encuentran en desarrollo terapias destinadas a inhibir la función de la actividad de la enzima HDAT que parecen ser promisorias.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología