Utilidad de las Células Madre en la Cicatrización de las Heridas

• TITULO : Utilidad de las Células Madre en la Cicatrización de las Heridas
• AUTOR : Ennis W, Sui A, Bartholomew A
• TITULO ORIGINAL : Stem Cells and Healing: Impact on Inflammation
• CITA : Advances in Wound Care 2(7): 369-378, Sep 2013

Introducción

Existen numerosas opciones terapéuticas para el tratamiento de las heridas que demoran en curarse, pero las pruebas científicas que fundamentan su uso son escasas. Además, la tasa de curación actual no supera el 50% al 60% y las tasas de reincidencia suelen ser altas.

El proceso de reparación de los tejidos y la formación de cicatrices tiene efectos negativos en el corazón, el pulmón, el hígado y el tejido cerebral, además de la dermis. Asimismo, como se observa en el proceso de curación fetal, el entorno óptimo de curación regenerativa es posible cuando la inflamación, si bien está presente, se reduce al mínimo. Los tratamientos sistémicos dirigidos a la supresión inmune pueden mejorar la cicatrización, pero su calidad suele comprometerse.

Las células madre mesenquimales (CMM) podrían responder con la liberación de factores de crecimiento y citoquinas para reducir el proceso inflamatorio a través de señales bioquímicas que se reciben en tiempo real. Cuando este proceso es eficaz, mejora la resistencia a la tracción y la calidad de la cicatriz, lo que reduce la reincidencia.

El propósito de este estudio fue revisar los factores causantes de la falta de cicatrización de las heridas y explicitar por qué las células madre podrían desempeñar un papel terapéutico. La revisión se centró principalmente en el uso de las CMM. Se consideraron los artículos publicados en inglés en los últimos 10 años.

Como en otras áreas de avance científico, los enfoques terapéuticos para la cicatrización de heridas relacionados con las CMM se basaron en una serie de investigaciones científicas previas de campos diversos del conocimiento. Desde la ingeniería biomédica se desarrollaron estructuras que podían imitar la dermis. Los avances en la investigación con células madre pusieron de relieve opciones terapéuticas basadas en su capacidad para diferenciarse directamente en células específicas y proporcionar las señales requeridas por los diferentes tipos de células necesarias en el proceso de regeneración.

En estudios científicos básicos en el área de la cicatrización y la fibrosis, se destacó la importancia de la inflamación crónica y el impacto negativo de los procesos de reparación prolongados. Los investigadores que estudiaban diversos sistemas orgánicos reportaron que los procesos bioquímicos implicados en la reparación y regeneración de tejidos eran similares. En la investigación de la curación fetal, se encontró que una respuesta inflamatoria limitada podría conducir a la curación sin cicatrices.

 

Factores que afectan la cicatrización de heridas

Para la cicatrización de las heridas es necesario que se desarrollen con éxito una serie de mecanismos bioquímicos y celulares. Las fases de hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación son comunes a las heridas de cualquier etiología.

Una herida se convierte en crónica cuando no se cura dentro de un marco de tiempo esperado y no se logra su cierre funcional. Entre los factores que impiden la curación, se incluyen la presencia de comorbilidades, el envejecimiento, la mala perfusión tisular, la desnutrición, una presión constante sobre la superficie de la herida, la supresión inmune, el cáncer, las infecciones, la obesidad y ciertos fármacos.

Habitualmente, el paciente cuyas heridas no cicatrizan presenta una combinación de varios de los factores mencionados, por lo que cualquier opción terapéutica aislada tendría pocas posibilidades de éxito.

En casi todas las heridas que no cicatrizan se encuentra un estado inflamatorio persistente. Los macrófagos, conocidos mediadores de la inflamación, ejercen efectos positivos en la cicatrización mediante el aumento de la angiogénesis, la disminución de la carga bacteriana, la fagocitosis de los restos tisulares, y facilitando la deposición de una matriz. Sin embargo, cuando se desarrolla un estado inflamatorio persistente, se altera la regulación de los macrófagos y se presenta el fenotipo inflamatorio de tipo I, con un aumento en la liberación de las citoquinas inflamatorias y la secreción de proteasas, y una reducción de los factores de crecimiento endógenos locales; todos ellos impiden el progreso de la reparación de las heridas.

En los pacientes con heridas que no cicatrizan, el tratamiento comienza con las medidas de estabilización clínica, que incluyen la corrección de las condiciones comórbidas subyacentes, el desbridamiento de los tejidos no viables y el uso de apósitos, que proporcionan un entorno de curación húmedo. También se ha utilizado la implantación de andamios biológicos y sintéticos en el lecho de la herida, con la finalidad de recrear un ambiente favorable para que las células infiltren la herida y aceleren el proceso de curación. Otro recurso terapéutico ha sido aplicar tensión externa a la herida.

En la naturaleza, si bien se requieren cada uno de los componentes mencionados para lograr la curación, éstos ocurren al mismo tiempo en lugar de secuencialmente, y los médicos en la actualidad los aplican en forma secuencial.

La presencia de células senescentes, intrínsecamente disfuncionales, o que son incapaces de responder a señales bioquímicas normales, podría ser otra de las posibles causas de las heridas que no curan y se hacen crónicas. Se ha considerado entonces el uso de la terapia celular como una solución terapéutica en estos casos. Las células alogénicas fueron utilizadas para el tratamiento de las úlceras venosas y las úlceras del pie diabético con buenos resultados. Si bien inicialmente se los empleó como sustitutos de los injertos de piel autólogos, actualmente se considera que el mecanismo de acción de los sustitutos biológicos de la piel actuaría de una manera paracrina, estimulando la herida para que progrese hacia la curación.

Además, las presiones económicas presentes a nivel mundial, hacen que no sólo exista un interés creciente en los resultados clínicos, sino también en el logro de un balance entre los costos y los resultados obtenidos. Un proceso de curación más regenerativo debería conducir, teóricamente, a la disminución en la recidiva de las heridas, en comparación con el proceso habitual de reparación de tejidos, que tradicionalmente se caracteriza por la formación de cicatrices.

 

Las terapias celulares epidérmicas y los tratamientos con células madre

Desde fines de 1800, estuvo disponible el tratamiento de las heridas con injertos de piel autólogos. Las láminas de células epidérmicas cultivadas fueron desarrolladas en la década de 1970, y si bien con ellas se intentó superar las dificultades inherentes al método anterior, tuvieron una utilidad clínica limitada, y los injertos de piel cadavérica con frecuencia finalizaron en rechazo.

En los últimos años, los tejidos dérmicos cadavéricos y los sustitutos dérmicos sintéticos proporcionaron mayores opciones terapéuticas, pero aún resulta necesario realizar un injerto de piel para lograr el cierre final de la herida. También se cuenta con apósitos biológicos de células cultivadas. A pesar de los avances, las tasas de curación continúan sin demasiados cambios en un 50% a 70%, y la recurrencia es elevada, independientemente de la etiología de las heridas.

Como las células madre tienen una gran capacidad de proliferación y la capacidad de renovarse, así como la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de tejidos, se han convertido en una opción terapéutica potencial para las heridas que no cicatrizan.

Si bien las células madre fetales o embrionarias muestran un capacidad proliferativa amplia, de autorrenovación, y son pluripotenciales, con capacidad para diferenciarse en todos los tipos celulares, por motivos éticos y logísticos, las investigaciones actualmente en desarrollo se centran en las células madre adultas. Las células madre adultas son multipotentes, lo que indica que pueden diferenciarse en varios tipos, pero no todos los tipos de células, y su capacidad proliferativa es más limitada.

Se utilizan con mayor frecuencia las células madre derivadas de la médula ósea, donde se han desarrollado clínicamente dos tipos celulares: las células madre hematopoyéticas (CMH) y las CMM.

Las CMH se utilizaron clínicamente para el trasplante de médula ósea, pero recientemente también se ha investigado la subpoblación CD34+, que puede dar origen a las células endoteliales, y acelerar la curación de heridas, debido a su potencial para mejorar la actividad angiogénica.

Las CMM del adulto, además de sus capacidades proangiogénicas, pueden modificar la respuesta inflamatoria y reducir el tiempo de la respuesta inflamatoria improductiva, dando lugar a los procesos prorregenerativos.

Las CMM originan los tejidos de origen mesenquimal. Se encuentran en tejidos con un flujo vascular alto y actividad celular proliferativa y prorregenerativa elevada, como la médula ósea, el cordón umbilical y el líquido amniótico. En la médula, el endostio y los nichos vasculares sirven como microambiente para su mantenimiento.

Existen pruebas científicas crecientes de que ambos tipos celulares se regulan mutuamente. Por otra parte, las células aisladas de la médula ósea, de la sangre del cordón umbilical y del tejido adiposo tienen diferentes capacidades. Las variabilidades de las fuentes celulares explicarían en parte las diferencias en la eficacia de la respuesta del paciente a estas terapias celulares.

Los estudios realizados en animales pequeños sugieren que las células madre no sólo mejoran la cicatrización de heridas cuando se aplican como tratamiento único, sino que también actúan sinérgicamente con los andamios biológicos. Además de las opciones de obtención de CMM directamente del paciente o de un donante joven, es posible lograr el desarrollo indirecto a partir de células diferenciadas como los fibroblastos del mismo paciente o un donante, para obtener células madre mesenquimales.

Las células diferenciadas pueden ser reprogramadas para reconvertirse en una célula pluripotente, mediante transfección viral, plásmidos, RNAs sintetizados u otros métodos, para obtener células madre pluripotentes inducidas (iPSC).

En un metaanálisis reciente se ha evaluado la seguridad de las CMM. También se encontraron diferencias según las técnicas utilizadas para las intervenciones en modelos con animales y en seres humanos.

En relación con el envejecimiento, con éste se reduce la velocidad y la calidad de la cicatrización. Además, disminuye el número de CMM.

 

Conclusiones

La inflamación es un componente necesario del proceso de cicatrización de la herida normal, pero si persiste, puede conducir a una falla en la cicatrización.

Las múltiples variables que contribuyen a que una herida no cicatrice ayudan a explicar por qué, en los ensayos clínicos, los tratamientos dirigidos a un único proceso o factor con frecuencia presentan fracasos.

Las CMM podrían proporcionar las señales bioquímicas adecuadas para la cicatrización según la forma en la que perciben las señales microambientales en el lecho de la herida. Este enfoque individualizado podría ayudar a reducir la inflamación y, por lo tanto, la reparación de los tejidos. La preactivación de las CMM ofrecería un método para mejorar la potencia de estas células.

La industria del cuidado de las heridas ha generado una enorme cantidad de productos, apósitos, dispositivos y, en forma reciente, los andamios y los tratamientos basados en células, pero hasta la fecha, sólo el 50% al 70% de las heridas cicatrizan, según muestran los resultados de diferentes estudios aleatorizados y controlados.

Las células madre ofrecerían una opción terapéutica diferente. Las CMM, por vía tópica o por inyección dentro de andamios, podrían detectar el microambiente y tener efecto en el proceso de curación de una manera más regenerativa por su función paracrina. Con la activación previa de las CCM se requerirían menos células y se acentuarían sus efectos paracrinos.

Los autores señalaron que el próximo paso para el cuidado de la herida parece ser crear CMM activados, alogénicos, pasibles de introducir en un andamio biológico para promover un proceso de curación más regenerativo. La recidiva debería disminuir al formarse menos tejido cicatrizal con menor tracción.

Finalmente, los autores sostienen que como el pago por la asistencia sanitaria ha comenzado a centrarse en los resultados, éstos podrían demostrar que el gasto inicial que requiere el tratamiento con células madre a largo plazo podría ser rentable.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Dermatología