Posibles Beneficios Asociados con la Acción Antiinflamatoria de la Terapia Basada en Incretinas

• TITULO : Posibles Beneficios Asociados con la Acción Antiinflamatoria de la Terapia Basada en Incretinas
• AUTOR : Hatwal A
• TITULO ORIGINAL : Inflammation and Incretins
• CITA : Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 16(2):239-241, Mar 2012

Introducción

La terapia basada en incretinas ha revolucionado el tratamiento de la diabetes en las últimas dos décadas. El «efecto incretina», caracterizado por la mayor secreción de insulina en respuesta a la glucosa por vía oral, obedece esencialmente al polipéptido insulinotrópico del intestino dependiente de la glucosa y al péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). De hecho, en los pacientes con diabetes tipo 2, la secreción o la acción del GLP-1 son ineficientes. Los agonistas del receptor del GLP-1 (por ejemplo, la exenatida) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), involucrada en la degradación del GLP-1 endógeno, son los fármacos de esta categoría. Numerosos trabajos confirmaron la eficacia de los agonistas de los receptores de GLP-1 en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos fármacos se asocian con reducciones significativas de los niveles de la hemoglobina glucosilada; sin embargo, los estudios más recientes pusieron de manifiesto efectos interesantes sobre la inflamación, que se revisaron en el presente artículo.

 

Relación entre la inflamación y la diabetes

La inflamación es una respuesta de defensa del organismo frente a los agentes infecciosos, las toxinas y el daño tisular. En la inflamación tisular local participa la respuesta inmunitaria innata, iniciada por los receptores símil Toll (TLR [toll-like receptor]); sin embargo, cuando el o los estímulos persisten se genera un estado de inflamación crónica de bajo grado, en el cual las células que participan en la respuesta inmunitaria de adaptación cumplen un papel fundamental. La inflamación sistémica está mediada esencialmente por diversas citoquinas proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), las hormonas (leptina), los lípidos, el estrés del retículo endoplásmico y la formación de especies reactivas de oxígeno (ERO) en respuesta al aumento de los niveles de la glucosa. Tanto en la diabetes como en la obesidad todos estos factores están presentes. Los niveles de la proteína C-reactiva (PCR) y de la interleuquina (IL) 10 son marcadores útiles de la inflamación.

El proceso inflamatorio requiere de energía, de modo tal que la reacción inflamatoria e inmunológica siempre está vinculada con vías metabólicas, proteínas de señalización y factores de transcripción. La resistencia a la insulina es uno de los hallazgos que caracterizan el estado inflamatorio. El aporte excesivo de nutrientes, asociado con sobrecarga metabólica crónica, es una causa importante de inflamación sistémica en las enfermedades asociadas con la obesidad, por ejemplo en la diabetes tipo 2, la aterosclerosis, la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la inflamación de la vía aérea.

La inflamación se asocia con la activación de la vía de las quinasas serina/treonina (JNK) que, a su vez, suprime la señalización dependiente de la insulina y estimula la síntesis de proteínas proinflamatorias, como la proteína activadora 1 (AP-1). La IKK es otra quinasa que se activa en el contexto de la inflamación y que induce la activación del factor nuclear (NF) kappaB. La AP-1 y el NFkappaB inducen la transcripción de diversos genes proinflamatorios. El TNF-alfa, por su parte, induce la expresión de la proteína de señalización SOCS-3, que interfiere con los efectos de la insulina. La resistencia a la insulina y los cambios en las fracciones de los lípidos que caracterizan el estado inflamatorio también se asocian con efectos proaterogénicos.

 

Mecanismos antiinflamatorios de la terapia basada en incretinas

La supresión de la reacción inflamatoria mejora la sensibilidad a la insulina y los trastornos de los lípidos; diversos estudios demostraron que la terapia basada en incretinas se asocia con efectos antiinflamatorios, además de su acción hipoglucemiante. Los efectos en conjunto parecen beneficiosos no sólo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 sino también en la diabetes tipo 1. La actividad inflamatoria de estos fármacos sería independiente de la reducción de la glucemia y del peso corporal. Las consecuencias más importantes de estos efectos se relacionan con la disminución del riesgo cardiovascular.

Los agonistas del GLP-1 (exenatida) y los inhibidores de la DDP-4 (sitagliptina, vildagliptina y otros) difieren en sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Los efectos antiinflamatorios de los agonistas del GLP-1 tienen que ver con la activación de los receptores específicos, expresados en diversos tejidos, incluso en las células inmunitarias. En cambio, la actividad antiinflamatoria de los inhibidores de la DPP-4 se asocia también con la inhibición de CD26, una señal de coestimulación inmunológica. El factor derivado del estroma 1-alfa es uno de los sustratos de la DPP-4; la quemoquina induce la migración de las células progenitoras en los seres humanos y en los roedores y la cicatrización del endotelio y del miocardio. En teoría, la actividad de este factor aumenta cuando se inhibe su metabolismo, por la DPP-4.

 

Relación entre la terapia basada en incretinas y los beneficios antiinflamatorios

La supresión de la respuesta inflamatoria puede valorarse mediante la determinación de los niveles de la PCR o de la IL-10, los cambios en la producción de ERO y la modificación en la expresión tisular de factores proinflamatorios, tales como el NFkappaB, la JNK y la SOCS-3. Numerosos trabajos en modelos animales confirmaron los beneficios de los agonistas del GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 sobre la función endotelial, la aterosclerosis y la esteatosis hepática. En las células adiposas, estos agentes se asocian con mayor secreción de adiponectina y con la diferenciación de los macrófagos al fenotipo antiinflamatorio (M1 [fenotipo proinflamatorio] a M2). Los agonistas del GLP-1 también reducen la intensidad de la infiltración del tejido adiposo con macrófagos. Los beneficios antiinflamatorios de los agonistas del GLP-1 han sido demostrados en ciertas enfermedades neurodegenerativas inflamatorias, por ejemplo la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular isquémico. Igualmente, un estudio refirió mejoría de las lesiones en 3 pacientes con psoriasis (un trastorno inflamatorio crónico de la piel); posiblemente, en este último caso, el mecanismo involucre a las células T natural killer.

Dos trabajos recientes en pacientes con diabetes tipo 2, tratados durante 12 semanas con exenatida (un agonista del GLP-1) y sitagliptina (un inhibidor de la DPP-4), confirmaron los efectos antiinflamatorios de estos fármacos mediante la reducción de la formación de ERO y la expresión de JNK, SOCS-3, IL-1beta, TNF-1alfa, TLR-2, TLR-4 y NKkappaB. Algunos de estos marcadores se modificaron muy rápidamente, en el transcurso de las 2 horas que siguieron a la inyección de 5 mg de exenatida. El efecto de la sitagliptina sobre el NFkappaB también ocurrió rápidamente y persistió durante 6 horas. El tratamiento con exenatida indujo disminuciones de los niveles de la PCR y de la presión arterial sistólica.

 

Relevancia clínica de los efectos antiinflamatorios de la terapia basada en incretinas

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica, de allí que las ventajas principales de los efectos antiinflamatorios de estos fármacos se vincularían con los posibles beneficios cardiovasculares. Diversos estudios actualmente en marcha permitirán conocer con precisión estas estimaciones. Los resultados preliminares, sin embargo, han sido relativamente favorables; además, estas drogas no parecen asociarse con efectos adversos cardiovasculares, tal como ocurre con otros hipoglucemiantes orales.

Los hallazgos en modelos murinos de diabetes tipo 1 también sugieren que estos fármacos podrían ser beneficiosos para suprimir o atenuar la destrucción de las células de los islotes pancreáticos. Por ejemplo, la sitagliptina mejoró la supervivencia del injerto de células de islotes en el mismo modelo animal; por el momento, sin embargo, se desconoce si esta ventaja también es aplicable a los seres humanos. De ser así, añade el autor, posiblemente los mejores candidatos a beneficiarse con la terapia basada en incretinas serían los pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente o en el estadio preclínico. De hecho, en un trabajo previo en pacientes con diabetes tipo 1 de larga data, la exenatida y los anticuerpos monoclonales anti-CD25 no ejercieron efectos sobre la función residual de las células beta pancreáticas.

Aunque se confirmen los efectos antiinflamatorios de esta forma de terapia en la diabetes tipo 2, el incremento del riesgo de infecciones relacionado con los inhibidores de la DPP-4 y el posible riesgo de pancreatitis crónica, tanto con la exenatida como con los inhibidores de la DPP-4 son dos aspectos que, sin duda, merecen mayor investigación. La información clínica en relación con la pancreatitis crónica asociada es discutible; sin embargo, un estudio en ratas mostró alteraciones histopatológicas que sugirieron pancreatitis crónica luego de la inyección de exendina-4. No obstante, concluye el autor, la dosis de exendina-4 fue muy superior a la que se utiliza en los seres humanos. Sin duda, los estudios futuros permitirán establecer conclusiones en este sentido.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - GLUCEMIX