Relación entre el Tratamiento con Tiazolidinedionas y el Riesgo de Cáncer

• TITULO : Relación entre el Tratamiento con Tiazolidinedionas y el Riesgo de Cáncer
• AUTOR : Monami M, Dicembrini I, Mannucci E
• TITULO ORIGINAL: Thiazolidinediones and Cancer: Results of a Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
• CITA : Acta Diabetologica 51(1): 91-101, Feb 2014

 

Introducción

Diversos estudios epidemiológicos realizados recientemente sugirieron que el tratamiento con pioglitazona podría aumentar el riesgo de cáncer vesical. Estas observaciones motivaron la introducción de un alerta especial en los prospectos y la interrupción de su comercialización en algunos países; por ejemplo, Francia. Sin embargo, la información acerca de la posible vinculación entre el tratamiento con tiazolidinedionas en general y otros tipos de enfermedades malignas es muy limitada. Cabe destacar que en algunos estudios in vitro e in vivo, esta clase de fármacos se asoció con inhibición de la proliferación de células de ciertos tumores; no obstante, los estudios piloto en los cuales estas drogas se utilizaron como agentes antineoplásicos no mostraron resultados satisfactorios. Las investigaciones epidemiológicas no encontraron una asociación entre la terapia con tiazolidinedionas y la incidencia general de cáncer y en una revisión realizada por los autores de los artículos publicados hasta 2007, la rosiglitazona no aumentó la frecuencia global de neoplasias.

La interpretación de los datos de los estudios epidemiológicos siempre es compleja, señalan los autores, ya que los enfermos que reciben un tratamiento determinado difieren de los pacientes tratados con otros agentes; además, la eliminación de todos los factores de confusión es prácticamente imposible. Por el contrario, aunque los trabajos clínicos pueden ser más precisos en este sentido, el tamaño de las muestras suele ser insuficiente para confirmar las asociaciones encontradas.

Las tiazolidinedionas son los fármacos hipoglucemiantes más estudiados. Por ende, la revisión de los efectos adversos referidos en los numerosos trabajos efectuados con estos agentes podría aportar información muy útil en términos de su vinculación con la incidencia de cáncer.

 

Métodos

Los artículos publicados hasta agosto de 2011 se identificaron a partir de una búsqueda en Medline y Embase. En el metanálisis se incluyeron todos los trabajos clínicos controlados de al menos 52 semanas de duración, que evaluaron pacientes con diabetes o sin ésta y que compararon los efectos de las tiazolidinedionas, respecto del placebo u otros fármacos hipoglucemiantes orales o insulina. La calidad de los estudios se determinó con la escala Jadad.

El criterio principal de valoración fue el efecto de las tiazolidinedionas sobre la incidencia de cáncer; la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por eventos no cardiovasculares y la mortalidad por cáncer fueron parámetros secundarios de análisis.

La heterogeneidad entre los estudios se valoró con el estadístico I²; cuando no se comprobó heterogeneidad importante se aplicaron modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios; sin embargo, se comunican los resultados de estos últimos. El sesgo de publicación se conoció mediante gráficos en embudo y la prueba de Begg; posteriormente, se aplicaron métodos de ajuste y relleno de Duval y Tweedie. Con modelos de Mantel-Haenszel se calcularon los odds ratios (MH-OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para todos los efectos adversos, en las poblaciones por intención de tratar. Se efectuaron análisis de sensibilidad con la exclusión secuencial de cada una de las investigaciones. Para el metanálisis se siguieron las pautas PRISMA.

 

Resultados

En 46 de los 72 trabajos identificados se aportó información acerca de la incidencia de neoplasias: 28 de 33 estudios comunicaron el riesgo asociado con la terapia con rosiglitazona y 18 de 36 trabajos aportaron datos para la pioglitazona. La mayoría de las investigaciones evaluadas fue de buena calidad. Veinticuatro estudios no comunicaron ningún evento, de modo tal que fueron excluidos de los análisis principales, no así de los análisis de confirmación.

Los 46 estudios abarcaron 14 666 pacientes tratados con tiazolidinedionas y 13 970 enfermos en los grupos de comparación; el seguimiento promedio fue de 83.7 semanas. Se registraron 342 y 457 casos, respectivamente; de modo tal, que la incidencia anual de cáncer fue de 1.5% en el grupo de tiazolidinedionas y de 5.3% en los grupos control.

En los 22 estudios en los cuales se refirió al menos un caso se analizaron 13 197 y 12 359 pacientes tratados con tiazolidinedionas y en los grupos de comparación, respectivamente; el seguimiento promedio fue de 26.1 meses. La incidencia anual fue de 0.95 y 1.12 caso por pacientes/años, respectivamente. Los valores del I² para los estudios de todas las tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona fueron de 0.1, 0.1 y 28.4, en igual orden (p > 0.10 en todos los casos).

En general, la terapia con tiazolidinedionas se asoció con la reducción significativa de la incidencia de enfermedades malignas (MH-OR: 0.85; IC 95%: 0.73 a 0.98; p = 0.027). El análisis que consideró exclusivamente los 17 estudios que evaluaron la rosiglitazona mostró resultados similares (MH-OR: 0.82; IC 95%: 0.69 a 0.98; p = 0.029), en tanto que, para la pioglitazona, los resultados no fueron significativos (MH-OR: 0.66; IC 95%: 0.34 a 1.28; p = 0.22) como consecuencia de la disponibilidad de sólo 5 artículos. En los análisis de confirmación, con los 46 estudios, se obtuvieron los mismos hallazgos (MH-OR: 0.86; p = 0.034; MH-OR: 0.83, p = 0.034 y MH-OR: 0.92; p = 0.52 para todas las tiazolidinedionas, la rosiglitazona y la pioglitazona, respectivamente).

El tau de Kendall fue de -0.34 (p = 0.026), de modo tal que no se excluyó la posibilidad de sesgo de publicación. El hallazgo se confirmó mediante la visualización del gráfico en embudo.

Al analizar en forma separada los distintos comparadores, la rosiglitazona se asoció con índices significativamente más bajos de tumores malignos, respecto del placebo (9 trabajos, MH-OR: 0.58; p = 0.036), en tanto que en las comparaciones con sulfonilureas, la tendencia no fue significativa (6 estudios; MH-OR: 0.75; p = 0.068). Las comparaciones entre la pioglitazona y el placebo o las sulfonilureas (2 en cada caso) no mostraron asociaciones sustanciales (MH-OR: 0.75; p = 0.52 y MH-OR: 0.58, p = 0.43, respectivamente).

En los análisis que evaluaron la incidencia de ciertos cánceres en particular, el tratamiento con pioglitazona aumentó en forma no significativa el riesgo de cáncer de vejiga (MH-OR de 2.05; IC 95%: 0.84 a 5.02; p = 0.12), en tanto que para la rosiglitazona no se detectaron estas vinculaciones.

La rosiglitazona, no así la pioglitazona, se asoció con la reducción significativa del riesgo de cáncer de colon. En cambio, la pioglitazona, pero no la rosiglitazona, redujo considerablemente el riesgo de cáncer de mama.

En 57 trabajos se aportó información sobre la mortalidad por cáncer (10 768 pacientes tratados con tiazolidinedionas y 8 652 enfermos en los grupos de comparación); el seguimiento promedio fue de 68.5 años. La mortalidad anual vinculada con neoplasias fue de 13 y 4, respectivamente; el MH-OR (en 9 estudios) fue de 1.79 (p = 0.24); los MH-OR fueron de 3.90 (p = 0.23) y de 1.48 (p = 0.47) para la pioglitazona y la rosiglitazona, respectivamente.

 

Discusión y conclusión

Por lo general, la selección del tratamiento hipoglucemiante se basa en la eficacia y la tolerabilidad de los distintos agentes disponibles en la actualidad. Por ejemplo, el riesgo de aumento de peso y de hipoglucemia son aspectos que merecen especial atención en este sentido. Sin embargo, numerosos estudios recientes sugirieron que el tratamiento prolongado de la diabetes puede afectar el riesgo de aparición de otros trastornos, tales como enfermedad cardiovascular, fracturas óseas y neoplasias. No obstante, en este último caso los resultados de los estudios no han sido homogéneos. Para las tiazolidinedionas, los trabajos sugirieron efectos deletéreos, neutrales o beneficiosos. En un metanálisis previo, los autores no encontraron efectos significativos del tratamiento con rosiglitazona sobre la incidencia de cáncer. En concordancia, los resultados del presente metanálisis, con un mayor número de estudios y con la consideración de todas las tiazolidinedionas, no avalan una vinculación entre el uso de estos fármacos y la mayor frecuencia de neoplasias. De hecho, el riesgo de cáncer fue más bajo en los pacientes tratados con estos agentes, respecto de los controles. No obstante, en cualquier caso, los hallazgos deben interpretarse con cuidado, ya que los estudios considerados no fueron específicamente diseñados para analizar esta asociación; en ellos, los cánceres se refirieron como efectos adversos graves relacionados con la terapia, sin una adjudicación formal. La mayoría de las investigaciones no incluyó un período de seguimiento prolongado. Por su parte, los tumores que aparecieron poco después de comenzado el tratamiento sin duda reflejan su existencia, antes de la exposición farmacológica.

Los datos analizados, especialmente para la pioglitazona, aclaran los investigadores, fueron limitados. Sin duda, el sesgo selectivo de registro pudo haber sobrestimado los beneficios observados con las tiazolidinedionas.

En diversos estudios, la insulina y las sulfonilureas –los comparadores más comunes– se han asociado con mayor riesgo de cáncer. No obstante, la protección aparente que se observó con la rosiglitazona también apareció en las comparaciones con placebo, un fenómeno avalado por los hallazgos in vitro, es decir, la inhibición del crecimiento de células tumorales en presencia de tiazolidinedionas.

El incremento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes tratados con pioglitazona no fue confirmado en todos los trabajos. En la presente revisión no se observaron vinculaciones significativas. Sin embargo, los autores destacan que los resultados se basaron en un número limitado de trabajos, con escaso número de pacientes. Los intervalos de confianza de los valores sugirieron desde una reducción del riesgo del 16% hasta un incremento de éste, en 5 veces. Aunque algunos trabajos experimentales avalaron la asociación entre el uso de pioglitazona y el riesgo de cáncer de vejiga, otros grupos revelaron un efecto protector in vitro. Dado que el tratamiento con rosiglitazona no se asoció con aumento del riesgo, el posible efecto deletéreo de la pioglitazona podría atribuirse a mecanismos no relacionados con los receptores gamma activados por el factor proliferador de peroxisomas.

En el presente metanálisis, en coincidencia con los resultados de algunos trabajos previos experimentales, la rosiglitazona confirió un efecto protector contra la aparición de cáncer de colon, en tanto que la pioglitazona redujo el riesgo de cáncer de mama. No obstante, el número limitado de casos interfiere con el establecimiento de conclusiones definitivas. 

En conclusión, la información en conjunto, aportada por los estudios clínicos, no permitió excluir por completo una posible vinculación entre la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga, una relación que no sucedía con otras tiazolidinedionas. Por el momento, la advertencia de las autoridades regulatorias, en términos de evitar el uso de pioglitazona en los pacientes con alto riesgo de presentar cáncer de vejiga, parece completamente razonable. Incluso, así, la elección de la terapia siempre debe considerar los riesgos y los beneficios.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Oncología