Los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4 Ofrecen Ventajas Terapéuticas en el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

• TITULO : Los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4 Ofrecen Ventajas Terapéuticas en el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2
• AUTOR : Capuano A, Sportiello L, Esposito K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes Therapy – Focus on Alogliptin
• CITA : Drug Design, Development and Therapy (7): 989-1001, Sep 2013

 

Introducción y objetivos

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) es una enfermedad compleja y progresiva que muestra un incremento continuo de su prevalencia en todo el mundo. En 2011 se estimaba que había 366 millones de personas en el mundo con DBT2. Se espera que esa cifra se incremente a 552 millones para al año 2030. Se considera que el control estricto de la glucemia —mantenimiento del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) por debajo del 7%— es recomendable para la mayoría de las personas diabéticas no embarazadas, para minimizar los riesgos de complicaciones vasculares a largo plazo.

Si bien existe un acuerdo general de que la metformina es el fármaco de primera línea para los pacientes con DBT2, las drogas alternativas ante un fracaso ante su uso carecen aún de una evaluación completa de su eficacia y seguridad. Se sabe que la mayoría de los sujetos con DBT2 requieren la administración de más de un fármaco para lograr un control glucémico adecuado. A largo plazo, la mayoría de estas personas deben recurrir a la insulina para el control de su enfermedad.

Una de las más novedosas estrategias de tratamiento de la DBT2 se enfoca en la disfunción de las células beta de los islotes pancreáticos, donde actúan las hormonas intestinales conocidas como incretinas. La investigación de este grupo de hormonas surge a partir de la observación de que una carga de glucosa oral produce mayor respuesta insulínica que una carga oral equivalente. Este fenómeno —denominado efecto incretina— se debe a la presencia de hormonas intestinales, liberadas en presencia de alimento, que aumentan la respuesta de la insulina.

Las 2 incretinas con mayor efecto sobre la homeostasis de la glucosa son el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Ambos se segregan minutos después de la ingesta de un alimento y actúan sobre las células pancreáticas beta, donde estimulan la secreción de insulina. El estímulo para la secreción de GLP-1 y de GIP es el incremento de los niveles de glucosa en la sangre. Cuando la glucemia es normal, la secreción de insulina se suprime.

Las incretinas ejercen otros efectos: suprimen la secreción de glucagón dependiente de la glucosa, retardan el tiempo del vaciado gástrico, producen sensación de saciedad y aumentan la masa de células beta pancreáticas. Todos estos efectos son potencialmente beneficiosos en el tratamiento de los pacientes con DBT2. La corta vida media del GLP-1 (1 a 2 minutos) es consecuencia de su rápida inactivación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La investigación farmacológica se ha dirigido hacia la síntesis de inhibidores de la DPP-4 que retarden la degradación del GLP-1 endógeno y prolonguen su tiempo de acción.

 

Los inhibidores de la DPP-4

Los 5 inhibidores de la DPP-4 disponibles actualmente, también conocidos como gliptinas (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina), son moléculas pequeñas que se administran en forma oral al paciente con DBT2, con una efectividad clínica global y características de seguridad similares. Las principales diferencias entre estas cinco gliptinas incluyen la selectividad del objetivo, la potencia, la vida media, el grado de unión a las proteínas plasmáticas, el metabolismo, la presencia de metabolitos activos o inactivos, las vías de excreción, la necesidad de ajustar las dosis en presencia de trastornos renales o hepáticos y las interacciones potenciales con otros fármacos. Las gliptinas pueden usarse como monoterapia o en combinaciones dobles o triples con otros hipoglucemiantes orales, como la metformina, las tiazolidindionas o las sulfonilureas.

Después de la administración oral en seres humanos, todas las gliptinas son bien absorbidas, con rangos de biodisponibilidad que fluctúan del 30% (linagliptina) al 75% a 87% para las demás. La absorción no se modifica significativamente con la presencia de alimentos. La sitagliptina, la linagliptina y la alogliptina tienen una vida media prolongada, por lo que pueden administrarse en una sola toma diaria. Los inhibidores de la DPP-4 experimentan principalmente excreción renal (75% al 87%), con la eliminación del compuesto sin modificar. La linagliptina se excreta en heces en un 90% sin modificación, por lo que se prefiere para los pacientes con insuficiencia renal.

 

Estudios de eficacia

Los autores evaluaron la eficacia de diferentes inhibidores de la DPP-4 mediante un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados (ECA). El criterio principal de valoración fue la capacidad de lograr un nivel de HbA_1c < 7% en pacientes con DBT2. Se seleccionaron 43 estudios, publicados entre 2005 y 2010, que incluían 10 467 participantes. El seguimiento en los ensayos fue de 12 a 52 semanas, con una mayoría de trabajos de entre 24 y 26 semanas.

Catorce ECA evaluaron la vildagliptina, en 4 288 pacientes, sola o en combinación con metformina. El porcentaje de individuos que lograron la meta predefinida de HbA_1c < 7% fue del 37%. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con vildagliptina sola y aquellos que utilizaron vildagliptina en combinación con otro fármaco antidiabético.

Hubo 18 ECA que evaluaron la sitagliptina, en 3 646 pacientes. El metanálisis mostró que el 37% de los individuos lograron la meta propuesta al final del tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos que recibieron el fármaco como monoterapia y los que recibieron una combinación de drogas.

Nueve ECA evaluaron la saxagliptina, en 1 608 pacientes. Un 38% logró la meta propuesta de HbA_1c < 7%. Tampoco se encontraron diferencias con el uso del fármaco en dos dosis distintas.

Hay pocos trabajos publicados que comparen la eficacia entre los diferentes inhibidores de la DPP-4, por lo que se debe ser precavido al juzgar la eficacia relativa de las diferentes drogas. En el caso de la alogliptina, los estudios disponibles parecen indicar una eficacia similar a la de otros fármacos del grupo para lograr los niveles señalados de HbA_1c.

En la investigación fundamental (pivotal) en fase III en la que se administró alogliptina a pacientes con DBT2 inadecuadamente controlada y sin tratamiento farmacológico previo, la administración de la droga en estudio logró la meta propuesta (HbA_1c < 6.6% o < 7%), en forma significativamente superior al uso de placebo, en las dos dosis analizadas (12.5 mg/día y 25 mg/día). Cuando la alogliptina se asoció con otros fármacos antidiabéticos (metformina, pioglitazona, glibenclamida, voglibosa o insulina), los resultados clínicos fueron mejores que con el uso de la monodroga.

La eficacia de la alogliptina en pacientes ancianos (≥ 65 años; n = 455) fue evaluada en un estudio, en comparación con una población de individuos < 65 años (n = 1 911). Este último grupo (< 65 años) logró la meta propuesta en un 37%, mientras que en el grupo de sujetos ≥ 65 años lo hizo el 45%, con la administración de dos dosis diferentes de alogliptina.

El estudio EXAMINE es una investigación actualmente en curso, en fase III, multicéntrica, prospectiva, aleatorizada y a doble ciego, diseñada para evaluar la morbimortalidad cardiovascular, en la cual se compara la alogliptina con un placebo en 5 400 pacientes con DBT2 y que habían presentado un episodio de síndrome coronario agudo (SCA). El objetivo primario es establecer la no inferioridad de la alogliptina frente al placebo para prevenir un SCA más grave. Este estudio tendrá un período de seguimiento de 4.75 años, con una permanencia promedio en el protocolo estimada de dos años. El plan estadístico incluye un diseño para evaluar los cocientes de riesgo (hazard ratio) instantáneo en ambos grupos.

 

Seguridad y tolerabilidad

En los ensayos clínicos realizados, los inhibidores de la DPP-4 fueron, en general, seguros y bien tolerados. La aceptación de estos fármacos en la práctica clínica ha sido muy buena, debido a su baja toxicidad y excelente tolerabilidad, su bajo riesgo de hipoglucemia, su efecto neutro sobre el peso corporal y su dosificación en una toma diaria.

En la mayoría de las investigaciones, los efectos adversos más comunes de las incretinas fueron los gastrointestinales (vómitos, diarrea y náuseas), aunque la prevalencia real de estos efectos parece ser inferior a la de otros fármacos antidiabéticos. El efecto neutro de las incretinas sobre el peso corporal es útil en el caso de pacientes obesos con DBT2, mientras que el bajo riesgo de hipoglucemia es una característica importante para los sujetos ancianos con DBT2.

Otros efectos adversos asociados con los inhibidores de la DPP-4 son leves e incluyen rinofaringitis, cefaleas e infecciones urinarias. Los metanálisis no muestran mayor prevalencia de los efectos adversos con el uso de incretinas, en comparación con otros fármacos antidiabéticos.

En el caso de otros efectos adversos informados, no existe aún certeza de su relación causa y efecto con las incretinas. Tal es el caso de la pancreatitis, las reacciones de hipersensibilidad (angiedema, síndrome de Stevens-Johnson) y el incremento de las infecciones, especialmente de las vías aéreas superiores. El riesgo de SCA con el uso de estos fármacos es evaluado actualmente en varios estudios en curso. La alogliptina parece tener propiedades hipocolesterolemiantes y antiateroscleróticas, y se especula que puede contribuir a una disminución del riesgo cardiovascular en el sujeto con DBT2.

La aceptación terapéutica de las incretinas es alta y, globalmente, los pacientes refieren un grado de satisfacción alto con los resultados, en comparación con los tratamientos antidiabéticos convencionales.

 

Conclusiones

Las recomendaciones recientes de la American Diabetes Association y de la European Association for the Study of Diabetes expresan que la metformina es el fármaco preferido y con mejor relación costo-efectividad para el paciente con DBT2. Si la metformina no puede ser utilizada por motivos de tolerabilidad o toxicidad, debe recurrirse a otro agente oral. Aún no hay estudios comparativos suficientes para determinar cuál es la mejor droga entre las varias disponibles. Los inhibidores de la DPP-4 representan una nueva clase de fármacos orales altamente promisorios. Estas características surgen de su buena tolerabilidad y baja toxicidad, aunque su costo es más alto que el de otros hipoglucemiantes orales. La alogliptina es un nuevo agente de este grupo, que presenta un bajo riesgo de hipoglucemia y potenciales efectos protectores cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología