Utilidad de la Terapia con Etravirina en Pacientes VIH Positivos con Antecedente de Terapia Antirretroviral Previa

• TITULO : Utilidad de la Terapia con Etravirina en Pacientes VIH Positivos con Antecedente de Terapia Antirretroviral Previa
• AUTOR : Croxtall JD
• TITULO ORIGINAL : Etravirine: A Review of its Use in the Management of Treatment-Experienced Patients with HIV-1 Infection
• CITA : Drugs 72(6):847-869, Abr 2012

Introducción

A pesar de la eficacia de la terapia antirretroviral (TAR) en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se advierte la aparición de cepas resistentes, con repercusiones a largo plazo sobre la supresión viral. En las normas actuales se propone la administración de esquemas terapéuticos con al menos tres antirretrovirales, que pueden incluir inhibidores nucleosídicos o no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTR e INNTR, en orden respectivo), inhibidores de la proteasa (IP) u otros grupos de fármacos. En individuos sin tratamiento previo se prefiere la indicación de esquemas con un IP, un INNTR o, en ciertos casos, un inhibidor de la integrasa. En cambio, en sujetos con antecedentes de TAR previa, la elección de los fármacos depende de la sospecha o la confirmación de la resistencia, así como de la tolerabilidad.

Los INNTR se caracterizan por sus efectos beneficiosos y su adecuado perfil de tolerabilidad, si bien los fármacos de primera generación han sido vinculados con un bajo umbral genético para la inducción de resistencia, en especial en individuos con cumplimiento terapéutico inapropiado. La etravirina es un nuevo INNTR que ha sido aprobado como parte de la TAR en individuos VIH positivos que han recibido tratamiento antiviral previo.

En esta revisión se describen las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la etravirina, en función de la información ofrecida por el fabricante, las agencias de regulación y los datos de los estudios Demonstrate Undetectable viral load in patients Experienced with ARV Therapy (DUET).

 

Farmacodinamia

La etravirina es un INNTR que se une de modo alostérico con la transcriptasa inversa del VIH, con lo cual impide la actividad de las polimerasas y, por lo tanto, la síntesis de ADN viral. En virtud de sus características moleculares, el fármaco se asocia con flexibilidad estructural, lo que facilita la adopción de distintos estados de configuración; de esta manera, la etravirina puede unirse e inhibir a la transcriptasa inversa incluso en presencia de las mutaciones que brindan resistencia contra los INNTR de primera generación. Asimismo, se verifica actividad sinérgica con la zidovudina y otros antivirales de distintos grupos farmacológicos en modelos de experimentación, si bien la etravirina no ha sido aprobada para su uso clínico en asociación con otros INNTR.

La inducción de resistencia constituye un problema creciente para los esquemas de TAR, dado que este proceso se asocia con fracaso del tratamiento. La resistencia es más frecuente ante el uso de antirretrovirales con menores barreras a la inducción de este fenómeno cuando es mediado por factores genéticos, como ocurre con los INNTR de primera generación. No obstante, la mutación K103N, que se asocia con resistencia a estos fármacos, no motiva resistencia cruzada con la etravirina. Por consiguiente, esta molécula se considera activa contra cepas virales resistentes a otros INNTR disponibles. Además, se ha informado que la etravirina podría reducir el riesgo de inducción de mutaciones vinculadas con resistencia a los IP. Como contrapartida, las mutaciones basales L100I, E138A, I167V, V179D/F, Y181I/V y G190S se correlacionan con menor respuesta virológica a la etravirina.

 

Farmacocinética

La etravirina se administra por vía oral en dos dosis diarias de 200 mg, de acuerdo con el esquema aplicado en los estudios DUET. La indicación de una única dosis diaria de 400 mg aún no ha sido aprobada para el uso clínico. El empleo de dos dosis diarias de 200 mg del fármaco permite alcanzar concentraciones máximas a las 4 horas de la administración, mientras que la exposición sistémica se reduce cuando se indica en ayunas.

La etravirina se metaboliza por acción de las isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, por lo cual se postulan numerosas interacciones farmacológicas con moléculas que pueden inducir o inhibir la actividad de estas enzimas. En las normativas estadounidenses se propone evitar la administración concomitante de otros INNTR e IP potenciados con ritonavir o sin él. Si bien se requiere el ajuste de la dosificación, la etravirina puede indicarse en forma simultánea con hipolipemiantes, mientras que no se reconocen interacciones farmacocinéticas con los anticonceptivos orales, el omeprazol y otros fármacos.

 

Eficacia clínica

La utilidad de la etravirina fue evaluada en pacientes VIH positivos infectados por cepas resistentes a otros INNTR en los estudios DUET-1 y DUET-2. En estos ensayos en fase III se comprobó que la etravirina constituye un tratamiento eficaz en sujetos portadores de cepas resistentes y con signos de replicación viral. La incorporación de dos dosis diarias de 200 mg de etravirina a los esquemas con darunavir/ritonavir, con uso opcional de enfuvirtide, se vinculó con la reducción de la cantidad de copias de ARN viral por debajo de 50 copias/ml o 400 copias/ml en una proporción de individuos que fue significativamente mayor a la informada cuando se incorporó placebo a la TAR.

Asimismo, en un análisis combinado de los datos de ambos estudios DUET se demostró que esta mayor eficacia de la etravirina como agregado a la TAR, en comparación con el placebo, se mantuvo durante el seguimiento a largo plazo. En coincidencia, el agregado de etravirina a la TAR con IP, con enfuvirtide, o sin él en estos pacientes se correlacionó con un incremento significativamente mayor del recuento de linfocitos CD4+ en relación con el placebo. En este sentido, en los estudios DUET se verificó que el agregado de etravirina a la TAR se asoció con una incidencia significativamente menor de enfermedades marcadoras de sida y de la tasa de mortalidad después de 48 semanas de tratamiento. Esta diferencia perdió su nivel de significación hacia la semana 96 del seguimiento.

Aunque tanto el bajo recuento inicial de linfocitos CD4+ como la carga viral basal elevada fueron factores predictivos de peor pronóstico clínico y virológico, el agregado de etravirina a la TAR se asoció con resultados superiores a los informados para el placebo, incluso en esos subgrupos de participantes. Se destaca que tanto la cantidad de fármacos utilizados en la TAR como el cumplimiento terapéutico fueron factores predictivos significativos de la respuesta a la terapia con etravirina. El investigador enfatiza en la importancia de estas variables para la definición de la TAR más adecuada. En este contexto, en algunas normas se recomienda que la etravirina podría constituir un componente relevante de la terapia después del fracaso terapéutico de otros INNTR, si bien debe indicarse en el marco de un esquema que incluya un IP potenciado con ritonavir.

 

Tolerabilidad

El agregado de etravirina a la TAR ha sido bien tolerado en los participantes de los estudios DUET. El perfil general de tolerabilidad fue similar en los grupos de intervención y de control; la aparición de reacciones cutáneas se consideró como el único efecto adverso con una incidencia mayor relacionada con la etravirina, en comparación con el placebo. Estos exantemas se definieron como leves a moderados, con tendencia a la resolución hacia las 2 semanas de tratamiento. En los análisis combinados de los datos de ambos ensayos DUET, la incidencia de efectos adversos neurológicos o psiquiátricos fue similar entre los pacientes tratados con etravirina y aquellos que recibieron placebo. Sin embargo, en el estudio SENSE se informó que la etravirina se relacionó con una incidencia significativamente menor de reacciones adversas neuropsiquiátricas en comparación con el uso de efavirenz en pacientes VIH positivos sin TAR previa. Asimismo, en los participantes de los protocolos DUET que estaban coinfectados por los virus de la hepatitis B o C, la incidencia de efectos adversos fue similar para las cohortes de intervención y de control durante las 96 semanas de seguimiento.

 

Farmacoeconomía

Si bien se dispone de escasos datos acerca de los parámetros farmacoeconómicos de la etravirina, en modelos de cohortes hipotéticas, derivados de los datos de los estudios DUET, se verificó que la incorporación de este fármaco a la TAR podría representar una alternativa rentable.

 

Conclusiones

En estudios clínicos bien diseñados en los que participaron pacientes VIH positivos con antecedentes de tratamiento antiviral previo y signos de replicación viral, la incorporación de etravirina a la TAR se asoció con buena tolerabilidad y mejoría de la respuesta virológica e inmunitaria a largo plazo.

Especialidad: Clínica Médica - Farmacología - Infectología