Eficacia y Seguridad de la Terapia Combinada con Estrógenos Conjugados y Bazedoxifeno

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Terapia Combinada con Estrógenos Conjugados y Bazedoxifeno
• AUTOR : Cada D, Baker D
• TITULO ORIGINAL : Conjugated Estrogens and Bazedoxifene
• CITA : Hospital pharmacy 49(3): 273-283, Mar 2014

 Introducción

Las indicaciones terapéuticas aprobadas por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para la combinación de estrógenos conjugados y bazedoxifeno comprenden los síntomas vasomotores moderados a intensos debidos a la menopausia y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en las mujeres con útero intacto, con una duración más corta del tratamiento para el logro de los objetivos y con consideración del riesgo individual.

El bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (MSRE), cuyo uso no está aprobado como monoterapia, aunque hay algunos estudios que avalan su empleo en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. El raloxifeno, otro MSRE, está aprobado para la terapia y la prevención de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, la reducción del riesgo del cáncer de mama invasivo en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o con alto riesgo de cáncer de mama invasivo. Por su parte, los estrógenos conjugados están aprobados para el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a intensos asociados con la menopausia, los síntomas moderados a graves de atrofia vaginal y vulvar debidos a la menopausia, el hipoestrogenismo secundario a hipogonadismo, la castración o insuficiencia ovárica primaria, el cáncer de mama (sólo paliativo) en mujeres y hombres seleccionados con enfermedad metastásica, el cáncer de próstata avanzado dependiente de andrógenos (sólo paliativo) y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

En esta reseña se analizó la farmacología y la eficacia clínica de la combinación de estrógenos conjugados y bazedoxifeno.

 

Farmacología clínica

Los estrógenos conjugados y el bazedoxifeno actúan conjuntamente y se unen y activan con los receptores de estrógenos alfa y beta. Los estrógenos conjugados son agonistas de los receptores estrogénicos alfa y beta, mientras que el bazedoxifeno es un agonista/antagonista, que actúa como agonista en algunos tejidos sensibles a los estrógenos y como antagonista en otros, como el útero. La función principal del bazedoxifeno en la combinación con estrógenos conjugados es la oposición a los efectos de los estrógenos sobre el útero y la disminución en el riesgo de hiperplasia endometrial. Se ha comprobado en distintos ensayos que el bazedoxifeno no estimuló la proliferación de las células de cáncer de mama MCF-7, mientras que inhibió la proliferación inducida por 17beta-estradiol.

Los estrógenos conjugados se absorben bien del tracto gastrointestinal y alcanzan su concentración plasmática máxima (C_máx) a las 6.5 horas. Después de la administración de estrógenos conjugados en dosis de 0.45 mg, por 10 días, la C_máx fue de 2.6 ng/ml y el área bajo la curva (ABC) en estado de equilibrio fue de 35 ng · h/ml.

El bazedoxifeno se absorbe poco del tracto gastrointestinal, alcanza su C_máx a las 2.5 horas y su biodisponibilidad es de aproximadamente el 6%. Tiene una farmacocinética lineal después de una dosis única de 0.5 mg a 120 mg y de dosis múltiples de 1 mg a 80 mg. Luego de la administración de 20 mg de bazedoxifeno por 10 días, la C_máx fue de 6.9 ng/ml y el ABC en estado de equilibrio, de 71 ng · h/ml. La vida media sérica fue de 32.8 horas. La administración de bazedoxifeno con comidas ricas en grasas y calorías no produjo cambios en la C_máx, pero aumentó el ABC en un 25%. No hay información acerca de si los alimentos influyen sobre la absorción de los estrógenos conjugados. Los datos sobre la distribución se basan en los componentes por separado. La administración de estrógenos conjugados produce una distribución amplia similar a la de los estrógenos endógenos y circulan en sangre unidos a la globulina ligadora de hormonas sexuales y a la albúmina. El volumen de distribución del bazedoxifeno es de 14.7 l/kg y tiene una alta unión a las proteínas plasmáticas (98% a 99%), pero no a la globulina ligadora de hormonas sexuales. Los estrógenos se metabolizan por equilibrio dinámico entre la interconversión metabólica y la conjugación con sulfato. El 17beta-estradiol se convierte en forma reversible en estrona y ambos se transforman en estriol, en tanto que partes de todos ellos existen como conjugados con sulfato. La vía de eliminación de estrógenos comprende el sistema enzimático citocromo P450. La vida media de eliminación de la estrona es de 17 horas. La excreción se produce por vía renal. El bazedoxifeno se metaboliza extensamente, la vía metabólica principal es la glucuronidación y tiene metabolismo nulo o mínimo por el citocromo P450. El bazedoxifeno también se metaboliza por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) en el tracto intestinal y el hígado. La vida media de eliminación del bazedoxifeno es de 30 horas. La excreción se produce principalmente por heces (85%) y menos del 1% por orina. Aparentemente, el bazedoxifeno tiene ciclo enterohepático, que es una fuente potencial para interacciones farmacológicas.

No se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos o con insuficiencia hepática o renal.

 

Eficacia comparativa

En un estudio en fase III, aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo se evaluó la eficacia de la combinación de estrógenos conjugados y bazedoxifeno en comparación con placebo en 332 mujeres sanas posmenopáusicas, con útero intacto, con edad comprendida entre los 40 a 65 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 34 kg/m² o menos. Los tratamientos consistieron en estrógenos conjugados en dosis de 0.45 mg más 20 mg de bazedoxifeno, estrógenos conjugados en dosis de 0.625 mg más 20 mg de bazedoxifeno o placebo, durante 12 semanas. La eficacia se evaluó en una cohorte por intención de tratar modificada. La diferencia entre la reducción en el número de sofocos en comparación con placebo se hizo significativa en la tercera semana con el tratamiento con estrógenos conjugados en dosis de 0.45 mg más 20 mg de bazedoxifeno (p = 0.008) y en la segunda semana con estrógenos conjugados en dosis de 0.625 mg y 20 mg de bazedoxifeno (p = 0.007).

La intensidad de los sofocos fue inferior con ambos esquemas terapéuticos en comparación con placebo en la tercera semana y la dosis más alta de estrógenos conjugados fue superior a la dosis inferior entre la semana 6 (p = 0.011) y la semana 12 (p = 0.002). La duración corta de la investigación, de 12 semanas, fue suficiente para evaluar la eficacia de la combinación de estrógenos conjugados y bazedoxifeno en el tratamiento de los síntomas menopáusicos, pero no para valorar la seguridad a largo plazo.

En otro ensayo, también en fase III, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado por placebo y con un comparador activo se evaluó la eficacia de la combinación de estrógenos conjugados y bazedoxifeno sobre los síntomas vaginales asociados con la menopausia, pero no sobre los vasomotores. Se incluyeron 664 mujeres sanas, posmenopáusicas, con útero intacto, con edades entre los 40 y 65 años, que fueron divididas al azar para recibir estrógenos conjugados en dosis de 0.45 mg más 20 mg de bazedoxifeno, estrógenos conjugados en dosis de 0.625 mg más 20 mg de bazedoxifeno o placebo, una vez por día, durante 12 semanas. La terapia combinada con estrógenos conjugados y bazedoxifeno produjo mejoría en la función sexual, la lubricación vaginal y la satisfacción terapéutica, con ambas dosis.

En un estudio amplio, en fase III, aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, internacional, controlado con placebo y con un comparador activo se evaluó la eficacia del tratamiento combinado con estrógenos conjugados y bazedoxifeno en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con útero intacto. En total, se incluyeron 3 397 mujeres posmenopáusicas, sanas, de entre 40 y 75 años, con un IMC de 32 kg/m² o menos y sin evidencias de hiperplasia endometrial, que fueron divididas al azar para recibir estrógenos conjugados más bazedoxifeno en diferentes dosis, o placebo, durante 2 años. A los 12 meses, la hiperplasia endometrial fue inferior al 1% con todas las dosis de estrógenos conjugados/bazedoxifeno, excepto para el esquema de estrógenos conjugados en dosis de 0.625 mg/bazedoxifeno, 10 mg. Los estrógenos conjugados en dosis de 0.45 mg y 0.625 mg y el bazedoxifeno en dosis de 20 mg redujeron la frecuencia y la intensidad de los sofocos y mejoraron la atrofia vaginal en comparación con placebo.

El cambio en la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar fue superior con las dosis de 0.625 mg o 0.45 mg de estrógenos conjugados y la dosis inferior de bazedoxifeno (10 mg) en comparación con raloxifeno (p < 0.05). Todas las dosis de estrógenos conjugados/bazedoxifeno y raloxifeno produjeron mejoría en la DMO de la columna lumbar con respecto al placebo.

 

Contraindicaciones, precauciones y advertencias. Reacciones adversas

Las contraindicaciones para el uso de estrógenos conjugados y bazedoxifeno comprendieron el sangrado uterino anormal no diagnosticado, antecedentes o presunción diagnóstica de cáncer de mama, neoplasias dependientes de estrógenos, antecedentes de tromboembolismo venoso, hipersensibilidad a las drogas o los excipientes, insuficiencia o enfermedad hepática, trastornos trombofílicos, embarazo y lactancia.

Las advertencias se relacionan con el uso de estrógenos, la coadministración de progestágenos, estrógenos adicionales o agonistas/antagonistas de estrógenos adicionales. La monoterapia con estrógenos se asoció con mayor riesgo de cáncer de ovario y alteraciones en la mamografía. Se desconoce el riesgo de cáncer de ovario o de mama con la terapia combinada con estrógenos conjugados y bazedoxifeno.

Las reacciones adversas más comunes de la terapia combinada con estrógenos conjugados y bazedoxifeno fueron espasmos musculares, náuseas, diarrea, dispepsia, dolor abdominal superior, dolor orofaríngeo, mareos y dolor en el cuello.

 

Interacciones farmacológicas

No se realizaron estudios sobre las interacciones farmacológicas con la terapia combinada con estrógenos conjugados y bazedoxifeno. Los inhibidores del sistema enzimático P3A4 pueden disminuir el metabolismo de los estrógenos conjugados y aumentar el riesgo de reacciones adversas, como la hiperplasia endometrial. Los inductores del citocromo P3A4 pueden aumentar la tasa y el metabolismo y disminuir el efecto terapéutico de los estrógenos conjugados. Los inductores de UGT pueden incrementar el metabolismo del bazedoxifeno y aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial.

 

Dosificación

La dosis recomendada es un comprimido por vía oral, una vez por día, de estrógenos conjugados, en dosis de 0.45 mg, y 20 mg de bazedoxifeno. La seguridad y la eficacia de la terapia combinada no se evaluaron en mujeres de 75 años o más y en pacientes con insuficiencia renal, y no se recomienda.

 

Conclusión

La terapia combinada con estrógenos conjugados y bazedoxifeno está indicada en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a intensos asociados con la menopausia y en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres menopáusicas con útero intacto. El bazedoxifeno parece disminuir el riesgo de los cambios endometriales inducidos por los estrógenos sin oposición, sin incrementar el riesgo de cáncer de mama asociado con el tratamiento con estrógenos y estrógenos más progestágenos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología