Eficacia de la Rosuvastatina para la Prevención de la Nefropatía Aguda por Contraste

• TITULO : Eficacia de la Rosuvastatina para la Prevención de la Nefropatía Aguda por Contraste
• AUTOR : Han Y, Zhu G, Huo Y
• TITULO ORIGINAL : Short-Term Rosuvastatin Therapy for Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease
• CITA : Journal of the American College of Cardiology 63(1): 62-70, Ene 2014

 

Introducción

La nefropatía aguda secundaria a la inyección de contraste yodado o nefropatía aguda asociada con medios de contraste (NAMC) es una complicación grave en el contexto de estos procedimientos de diagnóstico. Aunque el riesgo de NAMC es bajo en los sujetos con función renal normal, éste aumenta considerablemente en los pacientes con insuficiencia renal crónica (ERC) o diabetes. Para estos enfermos es necesario disponer de estrategias preventivas eficaces.

La vasoconstricción, la toxicidad tubular directa y el estrés oxidativo son algunos de los mecanismos involucrados en la NAMC. Las estatinas ejercen efectos favorables sobre la función endotelial y la síntesis de óxido nítrico y se asocian con protección renal en los enfermos con ERC. Sin embargo, la eficacia de las estatinas para evitar la NAMC, en pacientes de alto riesgo, todavía no se ha definido; los estudios al respecto mostraron resultados heterogéneos, posiblemente como consecuencia del escaso número de enfermos evaluados en cada uno de ellos. Incluso así, las normativas recientes de la European Society of Cardiology recomiendan el uso de estatinas para la prevención de la NAMC en los pacientes con alto riesgo de presentar la complicación.

El objetivo del presente estudio multicéntrico fue determinar la eficacia de la rosuvastatina, administrada durante un breve período, en la prevención de la NAMC en pacientes diabéticos con ERC leve a moderada.

 

Pacientes y métodos

El ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado se llevó a cabo en múltiples centros de la China, con la inclusión de enfermos con diabetes tipo 2 y ERC, sometidos a angiografía coronaria o periférica, ventriculografía izquierda o intervención coronaria percutánea (ICP). El principal propósito de la investigación fue determinar la seguridad y eficacia de la terapia con rosuvastatina, para la prevención de la NAMC. Fueron incluidos enfermos de 18 a 75 años, con diabetes y ERC en estadio 2 o 3; los pacientes no debían haber recibido estatinas en los 14 días previos el estudio. La terapia con metformina o aminofilina se debió interrumpir, por lo menos, dos días antes de la inyección del medio de contraste. Fueron excluidos los enfermos con antecedentes de hipersensibilidad a las estatinas o a los medios de contraste y los pacientes con cetoacidosis diabética, acidosis láctica o insuficiencia cardíaca clase IV de la New York Heart Association (NYHA), entre otros criterios de exclusión. El índice de filtrado glomerular (IFG) se calculó a partir de la creatininemia, con una fórmula especialmente adaptada para los enfermos de origen chino. Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con 10 mg diarios de rosuvastatina o placebo, desde 2 días antes del estudio, hasta 3 días después de éste (dosis total de rosuvastatina de 50 mg en 5 días). En ambos grupos, la terapia con estatinas se retomó 3 días después del estudio con contraste. Se aplicó un protocolo estandarizado de hidratación, desde 12 horas antes y hasta 24 horas después del procedimiento diagnóstico. En todos los casos, el estudio se realizó con la inyección de iodixanol (320 mg de yodo por mililitro), un medio de contraste no iónico e isoosmolar. Se tomaron muestras de sangre antes y a las 48 y 72 horas del estudio para la determinación de los niveles séricos de la creatinina; para el criterio principal de valoración se utilizó la concentración plasmática máxima de creatinina, luego del estudio con contraste. El criterio principal de valoración fue la aparición de NAMC, definida como el incremento de la concentración de creatinina ≥ 0.5 mg/dl o ≥ 25% por encima de los valores basales, a las 72 horas de la inyección de iodixanol. Los parámetros clínicos de evolución fueron la mortalidad por cualquier causa, la necesidad de diálisis o hemofiltración por síndrome urémico, hipervolemia refractaria, acidosis o hiperpotasemia, y el agravamiento de la insuficiencia cardíaca (cambio de una categoría o más en la NYHA) a los 30 días del procedimiento. Las comparaciones estadísticas entre los grupos se realizaron con pruebas de la t, de Wilcoxon, de Chi al cuadrado o de Fisher según el caso. Se estimaron los odds ratios (OR) de NAMC en ambos grupos, con modelos de regresión logística.

 

Resultados

En 53 centros de la China fueron reclutados 3 082 enfermos; 2 998 pacientes fueron sometidos a algún procedimiento de diagnóstico con contraste: 1 498 recibieron rosuvastatina, mientras que los

1 500 sujetos restantes fueron asignados a placebo. Las características clínicas basales fueron comparables en los participantes de ambos grupos. El 85.9% de los enfermos fue sometido a angiografía coronaria y ventriculografía izquierda, en el 13.5% se realizó angiografía diagnóstica coronaria o periférica y ventriculografía izquierda y en el 0.6% se efectuó angiografía periférica; en el 53% de los pacientes se practicaron ICP y en el 1%, intervenciones periféricas percutáneas.

La incidencia de NAMC fue significativamente más baja en los pacientes asignados a recibir rosuvastatina (2.3%), en comparación con los sujetos del grupo placebo (3.9%, p = 0.01). En el subgrupo de enfermos con ERC en estadio 2, las incidencias fueron de 1.5% y 3.3%, en el mismo orden (p = 0.01); el número necesario de sujetos por tratar con rosuvastatina durante 5 días para evitar un caso de NAMC fue de 62.5.

No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en los índices de mortalidad por cualquier causa y de necesidad de diálisis o hemofiltración; sin embargo, el agravamiento de la insuficiencia cardíaca fue considerablemente menos frecuente entre los enfermos asignados a rosuvastatina (2.6%, en comparación con 4.3% en el grupo placebo; p = 0.02).

En los modelos de variables múltiples, la terapia con rosuvastatina y los niveles basales de hemoglobina fueron factores predictivos independientes de menor riesgo de NAMC; en cambio, los síndromes coronarios agudos, como indicación del estudio, la clasificación funcional según la NYHA y la disminución del IFG (< 60 ml/min/1.73 m²) fueron factores asociados con mayor riesgo de NAMC.

El beneficio asociado con la administración de rosuvastatina se observó en todos los subgrupos de pacientes, por ejemplo en los enfermos tratados previamente con estatinas y en los sujetos que no habían recibido estos agentes con anterioridad.

Las concentraciones basales de las distintas fracciones de lípidos fueron semejantes en ambos grupos; en cambio, los niveles de colesterol total, colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y proteína C-reactiva (PCR) ultrasensible fueron significativamente más bajos luego de la administración de rosuvastatina, respecto de placebo. Los niveles de la PCR aumentaron significativamente en los enfermos que presentaron NAMC (p = 0.0054).

Siete pacientes presentaron NAMC y agravamiento de la insuficiencia cardíaca, 85 sujetos sólo presentaron NAMC y 96 tuvieron únicamente deterioro de la IC; 2 810 pacientes no presentaron ninguna de estas complicaciones, por lo cual se infiere que los efectos de la rosuvastatina sobre la función cardíaca son independientes de los cambios en la función renal. Los niveles de la hemoglobina fueron más bajos, en tanto que la prevalencia de anemia fue más alta, en los enfermos que presentaron NAMC (p < 0.05 para ambas variables). La incidencia de mialgias, trastornos de la función hepática, trastornos gastrointestinales, edemas y exantemas fue similar en los participantes de los dos grupos.

 

Discusión

En el presente trabajo se estudió, por primera vez, la seguridad y eficacia del tratamiento con rosuvastatina para prevenir la NAMC en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC leve a moderada. La administración de 10 mg de rosuvastatina por día, durante 5 días, redujo la incidencia de NAMC, un hallazgo de gran relevancia clínica, ya que la NAMC es una complicación grave en los pacientes con daño renal preexistente.

El diagnóstico de SCA, la clase funcional según la NYHA, la anemia y el IFG basal más bajo fueron factores asociados con mayor riesgo de NAMC. Debido a que todos ellos son fácilmente identificables, la prevención podría indicarse en forma específica en los enfermos de alto riesgo.

En un estudio reciente, el tratamiento con estatinas evitó el daño renal agudo luego de la cirugía cardiovascular; en otros trabajos, las estatinas fueron útiles para evitar la NAMC. Sin embargo, la rosuvastatina ha sido estudiada por primera vez en esta ocasión, en alrededor de 3 000 enfermos con ERC basal, leve a moderada. Los resultados indican, además, que la rosuvastatina evitaría la NAMC, incluso en los enfermos con niveles séricos normales de lípidos. La hidratación adecuada y la administración de rosuvastatina podrían ser medidas apropiadas para reducir el riesgo de NAMC. Los autores advierten, sin embargo, que en el presente estudio se excluyeron los enfermos con ERC en estadio 4 y 5 y que el 85% de los pacientes evaluados tenía ERC en estadio 2. De hecho, en los análisis por subgrupos, los beneficios más importantes con rosuvastatina se comprobaron en los enfermos con ERC en estadio 2.

Las normativas vigentes no recomiendan la profilaxis de la NAMC, en los pacientes con ERC leve, a pesar de que incluso los aumentos leves de los niveles séricos de la creatinina se han asociado con evolución clínica desfavorable y con índices más altos de mortalidad a corto y largo plazo, independientemente de la creatininemia basal.

La terapia con rosuvastatina fue menos eficaz en los pacientes con anemia; la región externa de la médula renal es particularmente vulnerable al daño por isquemia. Los medios de contraste parecen aumentar la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, de modo tal que se comprometería la liberación periférica de oxígeno.

En los pacientes con ERC, la anemia obedece a la menor supervivencia de los glóbulos rojos, a la inhibición de la eritropoyesis y a la deficiencia de hierro y folato. Si bien no se dispuso de información acerca de la concentración de hemoglobina luego del procedimiento, los niveles basales de hemoglobina fueron más bajos en los pacientes que presentaron NAMC.

Aunque los mecanismos por los cuales la rosuvastatina evita la NAMC todavía no se conocen, es posible que los efectos antiinflamatorios del fármaco tengan un papel importante en este sentido. De hecho, los enfermos que presentaron NAMC tuvieron niveles de PCR más altos; además, el efecto protector renal de la rosuvastatina ocurrió en simultáneo con una reducción de la concentración de la PCR. En un estudio previo, el pretratamiento con estatinas también evitó la apoptosis de las células epiteliales tubulares renales.

El tratamiento con rosuvastatina redujo significativamente el riesgo de agravamiento de la IC, posiblemente en relación con los efectos inotrópicos negativos del fármaco, con la mejoría de la función endotelial mediante la mayor disponibilidad de óxido nítrico y con la reducción del estrés oxidativo, la formación de radicales libres de oxígeno y la actividad simpática. Debido a que la inflamación es un factor involucrado en el daño renal, la disminución de la inflamación sistémica y de la PCR explicaría, al menos en parte, los efectos protectores renales de la rosuvastatina. Asimismo, la inflamación mediada por la PCR podría representar la conexión entre el agravamiento de la IC y la NAMC. Los niveles de la PCR se correlacionaron, en forma negativa, con el IFG. En el presente trabajo, la administración de rosuvastatina por un breve período disminuyó los niveles de la PCR, redujo la incidencia de NAMC y disminuyó el riesgo de deterioro funcional cardíaco. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes al respecto.

 

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que la administración de 10 mg diarios de rosuvastatina, durante 5 días, reduce el riesgo de NAMC en los pacientes diabéticos y con ERC leve a moderada, sometidos a procedimientos de diagnóstico utilizando contraste yodado.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología - Nefrología