Lacosamida

• TITULO : Lacosamida
• AUTOR : Beyreuther BK, Freitag J, Stöhr T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Lacosamide: A Review of Preclinical Properties
• CITA : CNS Drugs 13(1):21-42, Primavera 2007

 

Introducción

Aunque algunos pacientes con epilepsia obtienen beneficios con el tratamiento quirúrgico y otros pueden no necesitar terapia alguna, en general, la mayoría requiere tratamiento farmacológico a largo plazo. Al momento del estudio (2007) habían aparecido nuevos fármacos antiepilépticos (FAE). Sin embargo, aún el 30% de los pacientes no logra control adecuado de las convulsiones con los FAE disponibles. Por lo tanto, se necesita mejorar la eficacia y la tolerabilidad de estas drogas.

Este trabajo incluye una revisión de trabajos preclínicos que informaron sobre el perfil de la lacosamida. Se estima que este fármaco tiene mayor eficacia, mayor tolerabilidad y mejores características farmacocinéticas que los otros FAE. Al momento del presente estudio, la lacosamida se encontraba en fase III para el tratamiento coadyuvante en pacientes con crisis parciales no controladas y para la monoterapia de los sujetos con neuropatía diabética dolorosa.

 

Mecanismo de acción

La lacosamida es un aminoácido con la estructura de un R-enantiómero de 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida. Provoca el aumento selectivo de la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje y, además, se une a la proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2 que está alterada en el cerebro de los pacientes epilépticos.

 

Efectos adversos

A nivel del sistema nervioso central, en modelos animales se observó sedación, disminución de la actividad motora y trastornos en la coordinación motriz. Estos efectos se han observado con las dosis máximas eficaces para controlar el dolor o la epilepsia en modelos animales. Los efectos adversos más graves, como ataxia, temblores y convulsiones, se observaron en dosis que fueron el doble o el triple de aquellas que causaban sedación y disminución de la actividad motora.

A nivel cardiovascular, la lacosamida puede reducir la presión arterial debido a un efecto depresor a nivel cardíaco y no a nivel de los vasos de sangre. También reduce la contractilidad de manera dependiente de la dosis y prolonga el intervalo PR y la duración del complejo QRS. Se observó una demora en la conducción cardíaca pero es un efecto que tiene en común con la mayoría de los FAE. En general, la lacosamida muestra un buen perfil de seguridad en comparación con otros FAE. A nivel del sistema enzimático citocromo P450, la lacosamida mostró bajo riesgo de inhibición de las isoformas de este citocromo.

 

Toxicidad

La lacosamida fue bien tolerada en ratas y perros luego de su administración por vía intravenosa y oral. Todos los efectos adversos atribuibles a la droga fueron reversibles en un período de recuperación de 4 semanas. Los síntomas clínicos de toxicidad incluyeron ataxia, movilidad reducida, temblor y convulsiones en altas dosis. Todos fueron efectos dependientes de la dosis. Es importante destacar que la lacosamida, como otros FAE, tiene acción proconvulsivante a dosis muy altas.

Los estudios en genotoxicidad y carcinogénesis resultaron negativos en modelos animales tanto in vitro como in vivo. A diferencia de otros FAE, la lacosamida no parece producir tumores en estudios de seguimiento de 2 años en ratas.

En relación con la teratogenicidad, no se demostraron efectos adversos a nivel de la función reproductiva ni teratogenicidad. La falta de efectos adversos teratogénicos en animales es promisoria, ya que otros FAE sí generan malformaciones en animales o en el uso clínico. El control de la epilepsia es fundamental en el embarazo debido a los efectos tóxicos propios de la enfermedad sobre el feto, como por ejemplo la hipoxia.

 

Conclusiones

La lacosamida tiene un nuevo mecanismo de acción, ya que estimula selectivamente la inactivación de los canales de sodio dependientes del voltaje y modula la actividad de la colapsina de tipo 2. La droga demostró eficacia antiepiléptica en diferentes modelos animales con epilepsia, tanto generalizada como parcial, y en estados epilépticos.

Los resultados en animales con dolor sugieren que la lacosamida podría tener actividad analgésica específica para trastornos que cursen con dolor neuropático o inflamatorio. Por ese motivo, la lacosamida se investigó para su uso en osteoartritis, cáncer, dolor de origen central y fibromialgia.

En relación con su perfil de seguridad, el enlentecimiento a nivel de la conducción y la actividad cardíaca se ha descripto también para otros FAE y son efectos dependientes de la dosis y reversibles. Los estudios preclínicos mostraron que la lacosamida no tiene potencial de abuso. La droga ejerce interacciones mínimas con el sistema enzimático citocromo P450, por lo que se estima que tendrá pocas interacciones con otras drogas. A diferencia de otros FAE, la lacosamida mostró un perfil favorable en estudios sobre reproducción en animales. La lacosamida mostró un perfil preclínico promisorio en comparación con otros FAE en relación con su mecanismo de acción, el espectro de actividad, las características farmacocinéticas y su seguridad.

Los primeros resultados de los ensayos clínicos en epilepsia mostraron eficacia en pacientes con epilepsia refractaria con crisis parciales. En pacientes con neuropatía diabética, la droga mostró reducciones significativas del dolor y gran aprobación por parte de los pacientes. Por lo tanto, la lacosamida se considera una droga que promete ser candidata para el tratamiento de la epilepsia, el dolor neuropático y otras indicaciones.

Especialidad: Bibliografía - Neurología