Avances en el Tratamiento de la Migraña

• TITULO : Avances en el Tratamiento de la Migraña
• AUTOR : Cady RJ, Shade CL, Cady RK
• TITULO ORIGINAL : Advances in Drug Development for Acute Migraine
• CITA : Drugs 72(17):2187-2205, Dic 2012

 

Introducción

La migraña es una enfermedad que genera incapacidad e impacta en la vida de millones de individuos en todo el mundo. Afecta el bienestar personal y familiar, el desempeño social y el rendimiento laboral. Habitualmente, comienza durante la infancia o adultez temprana y va aumentando su prevalencia hacia la cuarta década de la vida, luego de la cual en general se atenúa en frecuencia y gravedad. Es más frecuente en mujeres en edad reproductiva. A pesar de la familiaridad de la clínica con la migraña, su fisiopatología aún es desconocida y no existen marcadores biológicos ni pruebas diagnósticas que la confirmen.

El presente artículo exploró los avances en el tratamiento de la migraña basados en la observación clínica y en la ingeniería molecular.

 

Oportunidades terapéuticas basadas en la observación clínica

Los criterios de la International Headache Society dividen las cefaleas en primarias y secundarias. La migraña se encuentra dentro de las cefaleas primarias. En 1988, ésta se subclasificó en migraña con aura o sin ella. Algunos autores sugirieron la transformación de la migraña de episódica a crónica. Con posterioridad, las fases de la migraña fueron subdivididas en leves, moderadas y graves. El conocimiento de la variabilidad clínica de las migrañas permite diseñar tratamientos específicos basados en las características particulares de los episodios más que en criterios objetivos brindados por organismos internacionales.

 

Cronificación de la migraña: una oportunidad para el desarrollo de drogas que actúen en la fase aguda

En 2006 se publicó un apéndice de definiciones en el que constó que la migraña episódica precede a la fase crónica. Sin embargo, también se ha observado que la respuesta clínica a los fármacos utilizados en ambas fases es diferente. Se estima que el uso frecuente de medicación para tratar los episodios contribuye a la cronificación. En la actualidad, la única medicación disponible para el tratamiento específico de la migraña crónica es la administración de un esquema de profilaxis con toxina botulínica.

Los pacientes con episodios frecuentes o migraña crónica por lo general presentan ciertas comorbilidades como ansiedad y depresión. Esto también representa una oportunidad para generar intervenciones farmacológicas específicas para esta población.

 

Clasificación de los agentes terapéuticos

El tratamiento farmacológico de la migraña por lo general se divide en dos categorías: agudo y preventivo. Los agentes agudos revierten el ataque migrañoso, mientras que los preventivos protegen el sistema nervioso del ataque. Algunos agentes demostraron ser eficaces para ambos efectos, como el divalproato de sodio, los triptanos, los antiinflamatorios no esteroides y las ergotaminas. El tratamiento agudo, a su vez, puede ser específico o no específico. La distinción se basa en la capacidad de la droga para aliviar el dolor o algunos de los síntomas asociados que se observan durante los episodios.

 

Desarrollo de fármacos según la comprensión actual de la fisiopatología de la migraña

Actualmente se considera que la migraña es consecuencia de un cerebro genéticamente hiperexcitable, aunque no se han encontrado mutaciones genéticas específicas, por lo que se estima que la migraña sería la vía final de un grupo de mecanismos heterogéneos que tienen en común la capacidad de iniciar un episodio. Más allá de esta predisposición genética, es requisito la presencia de un evento que la desencadene. El punto fisiológico en el que el episodio se inicia se denomina «umbral» y es modulado por distintos factores internos y externos. Este concepto resulta fundamental para la comprensión de la naturaleza del episodio. Una vez superado el umbral, aparecen varios síntomas prodrómicos o premonitorios. Si el ataque termina en esta fase se genera la propagación de la depresión cortical, que se considera la base fisiopatológica del aura, que se observa en el 25% de los ataques. Posteriormente, se activa el sistema vascular trigeminal, cuyas aferencias sensoriales son procesadas en el núcleo caudal. A medida que la migraña progresa se sensibilizan neuronas de segundo y tercer orden, lo que perpetúa el dolor. Estas fases y mecanismos sirven como objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos agentes.

 

Fármacos en desarrollo para el tratamiento agudo

Agonistas de los receptores de serotonina

El receptor 5-HT_1F se localiza en el ganglio del trigémino y en el núcleo caudal, desde donde inhibe la activación neuronal. Algunos estudios previos informaron que el LY-334370 es eficaz en el tratamiento de la migraña aguda, pero que causa efectos adversos graves en el sistema nervioso central y toxicidad, como lo demostraron estudios en animales. Un estudio en fase II mostró la eficacia del lasmiditan principalmente en dosis mayores a los 100 mg. Además de alivio del dolor, produjo una mejoría de la fotofobia y la fonofobia asociadas. En dosis de 400 mg, la eficacia en el alivio del dolor a las 2 horas fue del 29% y se mantuvo por 24 horas en un 38% de los casos, frente al 11% del grupo placebo. Su perfil de tolerabilidad fue aceptable y los efectos adversos más frecuentes fueron el mareo, seguidos por la fatiga y el vértigo.

Antagonistas del receptor del péptido relacionado genéticamente con la calcitonina

En general, a los antagonistas del receptor del péptido relacionado genéticamente con la calcitonina (PRGC) se los conoce como gepants. Los receptores de PRGC están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico, como la vasculatura meníngea y las neuronas del ganglio trigeminal. Varias drogas de esta clase demostraron su eficacia en estudios en fase II y III. No tienen propiedades vasoconstrictoras y su perfil de seguridad es más aceptable que el de los triptanos.

El telcagepant es el primer antagonista del receptor de PRGC para administración oral que se analizó en ensayos clínicos. El alivio del dolor a las 2 horas fue del 68% en dosis de 300 mg, del 48% en dosis de 400 mg y del 67% en dosis de 600 mg. Demostró, además, ser superior al placebo en el alivio del dolor y las náuseas y el tratamiento de la fotofobia y la fonofobia. Sin embargo, su uso a largo plazo como agente preventivo produjo aumento de las transaminasas.

Otro agente para administración oral que demostró ser eficaz fue el BI 44370 TA, con máxima eficacia a las 2 horas en dosis de 400 mg, en comparación con 200 mg de la misma droga y con placebo. El alivio del dolor se mantuvo por 48 horas.

Dihidroergotamina: nuevos alcances

Las formulaciones disponibles para el tratamiento de la migraña incluyen la inyección por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea y el spray nasal. Se ha demostrado que la unión de la dihidroergotamina con el receptor alfa-2 adrenérgico bloquea las neuronas trigeminales sensibles al ATP, mediante la disminución de la expresión del receptor P2X_3. La activación de este receptor está involucrada en la nocicepción primaria, la hiperalgesia y la liberación de PRGC. Además, la dihidroergotamina penetra la barrera hematoencefálica.

Antagonistas de los receptores AMPA/kainato

El glutamato libre tiene acción excitatoria de la transmisión neuronal tanto en el sistema nervioso central como en el periférico y se encuentra en abundancia en las estructuras cerebrales que procesan el dolor. Se libera en respuesta a la inflamación y se une a una familia de receptores que activan distintas vías inflamatorias. El tezampanel es un antagonista del receptor AMPA/kainato que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la migraña. En un estudio multicéntrico, las tasas de alivio del dolor con la administración de tezampanel a las 2 horas fueron del 69%, frente al 86% con el uso de sumatriptán y el 25% con placebo. El tezampanel produjo menos efectos adversos que el sumatriptán.

Oxido nítrico

El oxido nítrico (NO) ha sido involucrado en la fisiopatología de la migraña. Numerosos estudios han analizado la eficacia de los inhibidores del NO en el tratamiento de la migraña, aunque ninguno con resultado positivo.

Prostanoides

El desarrollo de estos agentes para el tratamiento de la migraña ha sido postergado debido a la falta de voluntarios para participar en los estudios clínicos.

Orexinas (hipocreatinas)

Las orexinas son neuropéptidos secretados por el hipotálamo que desempeñan un papel en varias respuestas fisiológicas como el sueño, la alimentación y la recompensa, y también han sido involucradas en el mantenimiento del umbral de nocicepción basal. Debido a que el sueño se ha relacionado con el alivio de la migraña, varios investigadores se han preguntado si los antagonistas de las orexinas pueden resultar beneficiosos en el tratamiento de la migraña aguda. Los estudios realizados en animales sugieren un papel complejo de las orexinas en la modulación del dolor. Su desarrollo futuro parece muy promisorio.

 

Agentes emergentes específicos mejorados para el tratamiento de la migraña aguda

En varios ensayos clínicos efectuados con los triptanos disponibles se concluyó que el sistema de entrega de los fármacos es fundamental en la eficacia del tratamiento de los ataques de migraña aguda. La absorción oral de algunas de las drogas disponibles puede ser causa de su escasa eficacia terapéutica cuando se la compara con el mismo agente administrado por otra vía, como la parenteral. Además, esta última vía tiene un inicio más rápido de acción, que es precisamente lo deseable en el tratamiento de los episodios agudos.

Sumatriptán por vía subcutánea sin agujas

La inyección subcutánea sin aguja de sumatriptán es una nueva forma de administración, que consiste en un dispositivo subcutáneo que se aplica una sola vez, en muslo o abdomen, y tiene la misma eficacia e igual perfil de seguridad que la aplicación subcutánea con aguja. Se indica en el tratamiento de la migraña, con aura o sin ella, y en la cefalea en racimos. Es de fácil aplicación y está especialmente indicado en pacientes con fobia a las agujas.

Los cuestionarios al respecto mostraron altos porcentajes de satisfacción general entre los pacientes encuestados. El alivio del dolor se mantuvo por al menos 24 horas. Los efectos adversos más frecuentemente observados fueron dolor y reacciones locales.

Sumatriptán por vía subcutánea con agujas

Es una inyección subcutánea con aguja de 6 mg de sumatriptán. Su eficacia y su perfil de seguridad son similares a otras formulaciones subcutáneas de sumatriptán. Se indica en la migraña, con aura o sin ella, y en la cefalea en racimos. En un estudio que evaluó la facilidad de su uso, el 100% de los participantes interrogados informó que pudo utilizarlo correctamente en el primer intento. Demostró ser útil en la migraña de aparición matutina, en los episodios acompañados de náuseas o vómitos, en la migraña de aparición repentina, en la atonía gástrica o como medicación de rescate.

Parche transdérmico iontoforético de sumatriptán

Este producto contiene 86 mg de sumatriptán y libera 6.5 mg del fármaco cada 4 horas. En un estudio en fase III, aleatorizado y controlado con placebo, resultó ser bien tolerado y superior al placebo en el alivio del dolor a las 2 horas. También mejoró los síntomas asociados, como las náuseas, la fotofobia y la fonofobia. Un estudio de seguridad a largo plazo confirmó su eficacia. Aún no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration. Estaría especialmente indicado en los casos de migraña asociada con náuseas y vómitos, síntomas que dificultan la correcta absorción oral de los fármacos.

Formulaciones transnasales optimizadas

Existe un dispositivo nuevo, para aplicación intranasal, que evita el pasaje de la droga a través de la rinofaringe. Consiste en un polvo que se adhiere a la mucosa, desde donde la droga es absorbida. Resultó eficaz para el tratamiento del dolor y de la fotofobia, pero no de las náuseas. Puede ser útil como tratamiento de primera línea en pacientes que requieren un inicio rápido de la acción analgésica.

Ketorolac por vía intranasal

Produce mucha incomodidad nasal. Puede resultar útil en los casos que no responden al triptano o con náuseas, vómitos y atonía gástrica asociada.

 

Nuevos productos con mecanismos únicos

Dihidroergotamina para inhalación oral

Los estudios realizados hasta el momento sugieren gran eficacia y baja incidencia de efectos adversos. El alivio del dolor se produjo a los 10 minutos de la inhalación, plazo similar al de los triptanos para administración por vía subcutánea. En la mayoría de los casos, la analgesia se mantuvo por al menos 2 horas. También resultó eficaz en el tratamiento de los síntomas asociados. La incidencia de náuseas y mareos fue menor que con la dihidroergotamina por vía intravenosa, debido a que su pico de concentración plasmática es menor. Puede resultar especialmente útil en los casos de migraña asociada con náuseas, vómitos, atonía gástrica, migraña de aparición rápida y frecuente o frente a respuestas subóptimas a los triptanos.

Prostaglandinas

Un estudio que combinó rizatriptán con dosis bajas de rofecoxib demostró eficacia promisoria y menores tasas de recurrencia que con el uso de rizatriptán solo.

 

Conclusión

Durante las dos últimas décadas, muchos de los esfuerzos de los investigadores se centraron en el desarrollo de un triptano superior para administración oral para el tratamiento de la migraña, lo que postergó la generación de nuevos agentes terapéuticos. En la actualidad, gracias a las observaciones clínicas y a los avances en la clasificación de las migrañas se permitió el progreso en el desarrollo de nuevos tratamientos y de novedosos sistemas de aplicación de los fármacos conocidos. La observación clínica constante permitirá seguir avanzando en el tratamiento de las migrañas agudas, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología