Eficacia y Seguridad del Masitinib en Pacientes con Esclerosis Múltiple Progresiva

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Masitinib en Pacientes con Esclerosis Múltiple Progresiva
• AUTOR : Vermersch P, Benrabah R, Hermine O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Masitinib Treatment in Patients With Progressive Multiple Sclerosis: A Randomized Pilot Study
• CITA : BMC Neurology 2012(12) 2012

Introducción

La esclerosis múltiple (EM), una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central, se asocia con importante discapacidad. La inflamación en parches, la desmielinización y la gliosis son los cambios histopatológicos característicos de la EM. Posiblemente, en la progresión de las lesiones, participe un componente inmunológico activo y otro, degenerativo.

Clínicamente, se reconocen cuatro formas de EM: la EM en remisión y recidiva (EMRR), la EM progresiva secundaria (EMPS), la EM progresiva primaria (EMPP) y la EM progresiva y recidivante (EMPR). La EMRR es la forma típica de la enfermedad, pero más del 50% de estos enfermos evolucionan a EMPS, luego de un período muy variable. Entre el 10% y el 15% de los pacientes presentan EMPP, caracterizada por la progresión continua de la enfermedad, desde su aparición (es decir sin recidivas y remisiones). En estos casos, el pronóstico es más desfavorable, como consecuencia de la discapacidad neurológica rápida y avanzada, en comparación con la EMRR.

Los fármacos utilizados en la EM son, por lo general, inmunomoduladores; el tratamiento tiene por objetivos reducir el índice de recaídas y, por ende, la discapacidad acumulada en el transcurso del tiempo. Sin embargo, todavía no se dispone de estrategias terapéuticas eficaces para los enfermos con EM y especialmente para los pacientes con EMPP o con EMPS libre de recaídas (EMPS-lr).

El mesilato de masitinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa que modula la supervivencia, la migración y la desgranulación de las células cebadas y, por lo tanto, de los mediadores proinflamatorios y vasoactivos liberados por estas células. Algunos estudios sugirieron efectos beneficiosos del masitinib en pacientes con enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide, asma y mastocitosis.

Las células cebadas se localizan a ambos lados de la barrera hematoencefálica (BHE); diversos trabajos sugirieron un papel de estas células en la fisiopatogenia de la EM, tal como se observó en modelos con animales de encefalomielitis alérgica experimental (EAE). En un modelo murino de EAE (un modelo que refleja bien las formas progresivas de la EM), el tratamiento con masitinib redujo la actividad de la enfermedad. El objetivo del presente estudio fue determinar la seguridad y eficacia del masitinib en pacientes con EMPP y EMPS-lr.

 

Pacientes y métodos

El estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y en fase IIa, determinó los efectos del tratamiento con masitinib durante 12 meses en pacientes con EMPP o EMPS-lr. Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con placebo o masitinib, en dosis inicial de 3 o 6 mg/kg/día por vía oral en dos tomas diarias. Los parámetros de eficacia y seguridad se valoraron al primer día de terapia, una vez por mes en los primeros 3 meses y, luego, cada 3 meses hasta la finalización del protocolo.

Se incluyeron pacientes de 18 a 60 años con EMPP o EMPS-lr, según los criterios de McDonald. Además, debían presentar un puntaje de 2 a 6.5 en la Expanded Disability Status Scale (EDSS), con progresión de más de un punto en el transcurso de los 2 años previos a la incorporación al estudio. Se excluyeron los enfermos que habían recibido interferón, acetato de glatiramer, corticoides o adrenocorticotropina en las 4 semanas previas al inicio de la investigación.

La dosis del masitinib pudo modificarse en 1.5 mg/kg/día según la tolerancia y la eficacia. Los pacientes recibieron simultáneamente cetirizina, en dosis de 10 mg por día durante los primeros 30 días de tratamiento, con el objetivo de evitar los exantemas asociados con el masitinib.

El criterio principal de valoración fue el cambio promedio en el Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), respecto de los valores basales; la respuesta clínica se definió en presencia de mejoría > 100%.

Los autores señalan que el MSFC es un instrumento de múltiples dominios, específico para la EM y apto para conocer el compromiso neurológico y la función cognitiva. Los puntajes de las subescalas del MSFC y en la EDSS fueron parámetros secundarios de análisis. En el transcurso del protocolo, se suprimió el tratamiento con 3 mg/kg/día debido a que se comprobó la ineficacia de dicho esquema (en todos los enfermos asignados inicialmente a esta dosis fue necesario su aumento). Por lo tanto, para los análisis se evaluó una única cohorte de pacientes tratados con 6 mg/kg/día de masitinib. Los análisis estadísticos se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT), es decir, los pacientes que recibieron al menos una dosis de masitinib y para quienes se dispuso de, por lo menos, una valoración posterior a la basal. Los datos faltantes, para las valoraciones de eficacia (con excepción de los índices de respuesta en el MSFC) se abordaron con el método de arrastre de la última observación (last observation carried forward [LOCF]). Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas de Wilcoxon y de Fisher.

 

Resultados

Fueron reclutados 35 pacientes en 6 centros de Francia; la PIT estuvo integrada por 27 enfermos asignados a masitinib y 8 sujetos del grupo placebo. Doce enfermos comenzaron el tratamiento con masitinib, en dosis de 3 mg/kg/día; la dosis se duplicó en el transcurso de los 2 meses posteriores. Las características basales de los enfermos de ambos grupos fueron similares.

El puntaje promedio basal del MSCF fue levemente más alto en el grupo placebo (mejor función), en comparación con el grupo de masitinib. La enfermedad tenía una mayor duración en el grupo de EMPS-lr (mediana de 12.3 años), en comparación con los pacientes con EMPP (mediana de 2.3 años). El 90% de los enfermos (n = 27; 22 en el grupo activo y 5 en el grupo control) completó los 12 meses de protocolo.

El análisis de seguridad se llevó a cabo en los 35 enfermos. El porcentaje de pacientes con al menos un efecto adverso, independientemente de la causalidad, fue similar en los dos grupos: 82% (22 de 27) en el grupo activo y 75% (6 de 8) en el grupo control. No obstante, sólo 19 enfermos tratados con masitinib presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento.

La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada; las manifestaciones secundarias, por lo general, fueron transitorias. Los efectos adversos más frecuentes referidos por los pacientes asignados al tratamiento con masitinib fueron la astenia (41%), los exantemas (26%), las náuseas (22%), los edemas (19%) y la diarrea (11%). El 26% de los enfermos presentó efectos adversos graves, posiblemente relacionados con el tratamiento; sin embargo, sólo los exantemas ocurrieron con una frecuencia > 5%. La leucopenia y la linfopenia fueron más comunes entre los pacientes tratados con masitinib. En este grupo se registró, también, un caso de neutropenia grave. Los restantes trastornos hematológicos fueron de intensidad leve.

Los pacientes del grupo activo estuvieron expuestos al masitinib durante una mediana de 444 días (12 a 631 días); el 26% de los enfermos interrumpió prematuramente el protocolo por efectos adversos, en comparación con 0% en el grupo placebo. El 11% (n = 3) de los abandonos obedeció a efectos adversos graves (neutropenia, urticaria y síndrome de pies y manos [eritrodisestesia palmoplantar]). Todas las manifestaciones mejoraron rápidamente luego de la interrupción del tratamiento.

A los 12 meses, el cambio promedio del MSFC en los pacientes asignados a masitinib fue de +103% ± 189, en comparación con -60% ± 190 en el grupo placebo. El beneficio, aunque no fue estadísticamente significativo, se observó a partir del tercer mes de tratamiento y se mantuvo durante todo el estudio y su fase de extensión a 18 meses. El 32% de los enfermos tratados con masitinib respondió clínicamente luego de 12 meses de tratamiento; ningún enfermo asignado a placebo presentó respuesta clínica. Se comprobó respuesta clínica en el 25% (2 de 8) de los enfermos con EMPP y en el 36% (5 de 14) de los pacientes con EMPS-lr.

El incremento del puntaje del MSFC obedeció esencialmente a los incrementos en los puntajes del T25FW (Timed 25-foot walk) y del 9-HPT (nine hole peg test). El deterioro neurológico, reflejado en el T25FW, tendió a ser más leve en los enfermos tratados con masitinib (5%, respecto de 26% en el grupo control a los 12 meses). Asimismo, los puntajes del 9-HPT tendieron a reducirse (mejoría funcional) en los enfermos que recibieron masitinib. Los puntajes del PASAT-3’’ (Paced Auditory Serial Addition Test 3 seconds) tendieron a aumentar en el transcurso del estudio, en ambos grupos. El puntaje de la EDSS se mantuvo estable en todos los pacientes; sin embargo, al analizar los subgrupos específicos de enfermos se comprobó estabilidad en los sujetos con EMPP asignados a los dos grupos de terapia, pero sólo estabilidad en los enfermos con EMPS-lr tratados con masitinib (en los sujetos del grupo placebo se registró un aumento de 1 punto).

 

Discusión

El perfil de seguridad del masitinib fue similar al del placebo, aunque la incidencia de efectos adversos graves fue algo superior en el primer caso. Los efectos adversos más frecuentes, asociados con el masitinib, fueron los exantemas, las náuseas, los edemas y la diarrea, por lo general manejables con tratamiento sintomático. La dosificación más gradual podría ser de ayuda para reducir la incidencia de exantemas, a menudo responsables de la interrupción del tratamiento.

Si bien no se registraron diferencias significativas entre los grupos en los parámetros de eficacia, los resultados en conjunto sugieren que el masitinib podría ser útil para mejorar o retrasar la progresión de las formas progresivas de la EM. De hecho, los puntajes del MSFC mejoraron en los pacientes asignados a masitinib y empeoraron en los enfermos del grupo placebo. Las modificaciones dependieron, esencialmente, de los cambios en los puntajes de las subescalas T25FW y 9-HPT, las cuales reflejan la capacidad funcional de las extremidades inferiores y superiores, respectivamente. Debido a que el estudio fue de diseño exploratorio y a las modificaciones del protocolo en el transcurso del estudio, los resultados sólo pueden considerarse preliminares y deberán ser evaluados en ensayos futuros a mayor escala.

Es posible que la eficacia del masitinib, en el tratamiento de la EM obedezca a múltiples factores. De hecho, los estudios más recientes sugirieron mecanismos fisiopatogénicos diferentes en las distintas formas clínicas de la EM. Probablemente, según los autores, la EMRR y la EMPS representen diferentes etapas de la misma enfermedad; en cambio, la EMPP podría ser un fenotipo distinto. Las recidivas son atribuibles a la aparición de lesiones inflamatorias agudas focales, en tanto que la progresión de la enfermedad se debe fundamentalmente a la desmielinización, la pérdida de axones y la gliosis. Los fármacos habitualmente usados en los enfermos con EM suelen ser ineficaces en la EMPP, fuertemente vinculada con la pérdida de neuronas y el daño asociado con la inflamación.

Al menos dos estudios sugirieron la participación de las células cebadas en la fisiopatogenia de la EM; en los focos cerebrales y medulares de desmielinización se observan infiltrados de mastocitos; además, en la EAE, el porcentaje de células cebadas desgranuladas se asocia con el inicio de los síntomas. Las células cebadas son una fuente importante de mediadores inflamatorios, los cuales, entre otros efectos modifican la permeabilidad de la BHE. La alteración de la función de barrera es un trastorno habitual, antes de los signos clínicos o anatomopatológicos de la EM. En un estudio in vitro, la activación de las células cebadas se asoció con daño neuronal, secundario a la producción de cantidades excesivas de óxido nítrico. Este mediador estaría particularmente involucrado en las formas progresivas de la EM. Los efectos inhibitorios del masitinib sobre las células dendrítricas y, en consecuencia, sobre los linfocitos T colaboradores, también explicarían los beneficios asociados con este fármaco.

 

Conclusiones

Las propiedades del masitinib sobre las células cebadas, y tal vez sobre las células dendríticas, podrían ser beneficiosas para el tratamiento de las formas progresivas de la EM. Si bien el presente estudio exploratorio no permite establecer conclusiones definitivas, los resultados en conjunto sugieren que el fármaco podría ser eficaz en estos enfermos. La terapia se toleró bien. Cabe destacar que el beneficio observado en las dos formas de EM analizadas es particularmente interesante, ya que para ninguna de ellas se dispone de terapias eficaces.

Especialidad: Bibliografía - Neurología