Participación de los Subtipos 1A y 1B de los Receptores de Serotonina en la Fisiopatogenia de la Depresión

• TITULO : Participación de los Subtipos 1A y 1B de los Receptores de Serotonina en la Fisiopatogenia de la Depresión
• AUTOR : Kanade P, Gupta D, Prabhakar V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Role of Serotonin Type-1A/B (Hydroxytryptamine) Receptors in Depression Revisited
• CITA : Systematic Reviews in Pharmacy 4(1): 7-13, Ene 2013

 

Introducción

La depresión es uno de los trastornos psiquiátricos de mayor prevalencia en la población. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que 350 millones de personas en todo el mundo sufren de algún tipo de depresión. Esta afección se caracteriza por la presencia de síntomas como pesimismo, apatía, pérdida de interés en actividades placenteras y desesperanza, así como síntomas biológicos, como pérdida del apetito y de la libido e insomnio. Los síntomas de la enfermedad pueden ser leves a graves; en este último caso, pueden inducir al suicidio. Casi un millón de personas con depresión se suicidan cada año, lo que representa 3 000 suicidios por día. Por cada persona que se suicida, otras 20 o más han atentado contra su propia vida. Si se tienen en cuenta estas cifras, queda clara la importancia de mejorar la comprensión de la fisiopatogenia subyacente a la enfermedad, con el fin de lograr un diagnóstico precoz y mejores resultados terapéuticos.

Las aminas biológicas (serotonina [5-HT] y noradrenalina [NA]) cumplen un papel importante en la fisiopatogenia de la depresión. La hipótesis monoaminérgica señala que un déficit de estos neurotransmisores en determinadas áreas del cerebro sería el responsable de la patogénesis de la enfermedad.

Tanto la 5-HT como la NA han sido involucradas en la regulación del estado de ánimo. La 5-HT ejerce su acción en el sistema nervioso central mediante distintos subtipos de receptores, de los cuales el 5-HT_1A y el 5-HT_1B estarían principalmente involucrados en la fisiopatogenia de la depresión. Por lo tanto, es comprensible que muchos de los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de dicha afección tengan por objetivo aumentar la concentración de 5-HT mediante distintos mecanismos, como el bloqueo de su recaptación o la inhibición de su metabolismo.

La tendencia actual en la creación de nuevos antidepresivos es formar moléculas que actúen selectivamente como agonistas o antagonistas de determinadas subclases de receptores, para lo cual es necesario conocer en detalle sus características funcionales y sus mecanismos de señalización. La presente revisión tuvo por objetivo hacer una breve reseña sobre los avances en el conocimiento de los receptores de 5-HT_1A/1B y de su papel en la fisiopatogenia de la depresión. Para esto, se describieron las vías moleculares involucradas, así como la posible relevancia clínica de los moduladores de estos receptores en los trastornos depresivos.

 

Fisiopatogenia de la depresión: hipótesis monoaminérgica

La hipótesis monoaminérgica de la depresión describe los mecanismos involucrados en la cadena de eventos que conduce a la depleción de serotonina en el sistema nervioso central, lo que se asocia con la aparición de síntomas depresivos. Esta hipótesis surgió a partir de observaciones sobre varios fármacos que interferían con los niveles de monoaminas a nivel cerebral y causaban síntomas depresivos. Sin embargo, se ha postulado que, más allá del incremento en los niveles de monoaminas, otros factores también deberían estar involucrados en el proceso que conduce a la génesis de estos trastornos; de ahí surge el concepto de la participación de los receptores de 5-HT en la fisiopatogenia de la enfermedad.

Actualmente, se sabe que existen 7 tipos de receptores se serotonina, algunos con sus respectivos subtipos. Se ha propuesto que estos receptores desempeñarían un papel relevante en distintos trastornos psiquiátricos, entre ellos, la depresión.

El receptor 5-HT_1A es un receptor de transmembrana de estructura terciaria, con sitios de glucosilación y fosforilación, localizado en diversas áreas del cerebro, tales como el hipocampo, las regiones corticales y los núcleos del rafe, entre otras. La señalización de este receptor depende del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), de la conductancia del potasio y del recambio de fosfatidilinositol. Se ha demostrado que los agonistas selectivos de los receptores 5-HT_1A cuentan con actividad antidepresiva, lo que demuestra su participación en los trastornos depresivos. Estudios en modelos con animales han señalado que el número de receptores en el hipocampo se ha visto incrementado luego de la implementación de la terapia antidepresiva. Asimismo, se verificó que la expresión de receptores 5-HT_1A se reduce notablemente en víctimas de suicidio con antecedentes de depresión.

Por su parte, los receptores 5-HT_1B son receptores acoplados a la proteína G que comparten muchas de las características de los receptores 5-HT_1D. Se encuentran principalmente en el cuerpo estriado, los ganglios basales y la corteza frontal. Su señalización depende de la vía Go/Gi de los receptores acoplados a la proteína G, la cual inhibe la liberación de la adenilato ciclasa. Si bien la inhibición de esta última parece ser la principal vía de transducción de la señal, habría otros mecanismos por los cuales actúa el receptor 5-HT_1B que podrían explicar el papel que éste desempeña en la fisiopatogenia de la depresión.

La inhibición de la adenilato ciclasa por acción de los receptores 5-HT_1B lleva a la movilización de los depósitos de calcio de la célula y a la activación de determinadas calmodulina-quinasas. Esto, a su vez, lleva a la estimulación de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB, cAMP-responsive element binding). Además, los receptores 5-HT_1A también se acoplan a la subunidad Gi de los receptores unidos a la proteína G. La estimulación de estos receptores también conduce a la movilización de calcio, la cual es responsable de la activación de calmodulina-quinasas dependientes de calcio. La CREB actúa como uno de los sustratos de unión de la proteína-quinasa A y de las calmodulina-quinasas dependientes de calcio. Estudios realizados en animales han revelado que el tratamiento crónico con antidepresivos incrementa los niveles de CREB en el hipocampo. Por lo tanto, existen pruebas concluyentes de que tanto la CREB como la adenilato ciclasa están involucradas en los trastornos depresivos.

Los receptores 5-HT_1B también transmiten señales mediante la proteína GTPasa activadora de Rap 1, la cual interviene en la conversión de trifosfato de guanosina (GTP) en difosfato de guanosina (GDP). Se ha postulado que el equilibrio entre los niveles de GTP y GDP es de vital importancia para la proliferación, la diferenciación y el crecimiento neuronal. Existiría una relación directa entre la depresión y la neurogénesis. De hecho, varios estudios han concluido que la neurogénesis es uno de los mecanismos de acción de muchos antidepresivos y que el retardo en el comienzo de acción de este tipo de fármacos podría tener que ver con el tiempo requerido para el crecimiento neuronal.

Otras moléculas, además de las mencionadas, podrían estar involucradas en la señalización del receptor 5-HT_1B y, por lo tanto, en la fisiopatogenia de la depresión. La quinasa regulada por señal extracelular, o fosfoquinasa activada por mitógeno, es una de esas moléculas. También el óxido nítrico parece desempeñar algún papel; la presencia de 5-HT lleva a la síntesis de óxido nítrico y de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Por último, en modelos con animales se ha demostrado que la interacción entre los receptores 5-HT_1B y la proteína de unión al calcio conocida como p11 tendría participación en la etiopatogenia de la depresión.

 

Papel de los receptores 5-HT_1A/1B en la depresión

En un principio se pensaba que los receptores 5-HT_1A eran los de mayor participación en la depresión. No obstante, a partir de estudios de bloqueo de genes (knock out) y del uso específico de agonistas del subtipo 5-HT_1B, surgió la posibilidad de que este último tuviera también una participación importante.

Estudios llevados a cabo en modelos con animales demostraron la actividad antidepresiva de los agonistas no selectivos de los receptores 5-HT_1A/1B, actividad que fue bloqueada por el pretratamiento con un antagonista selectivo de los receptores 5-HT_1B, pero no por uno de los receptores 5-HT_1A; esto sugiere la importancia crítica que tiene el subtipo 5-HT_1B en la depresión. Los receptores 5-HT_1B se localizan tanto en la presinapsis como en la postsinapsis. Estos receptores funcionan como autorreceptores, responsables de la síntesis de serotonina, y como heterorreceptores, dado que controlan la liberación de otros neurotransmisores. Asimismo, se ha demostrado que el tratamiento antidepresivo modifica la expresión de los receptores 5-HT_1B de forma tal de disminuir su eficacia, lo que incrementa los niveles de serotonina.

Todos estos hallazgos preclínicos indican que los receptores 5-HT_1B tienen gran relevancia en los mecanismos de la depresión, por lo que podrían ser un blanco de acción importante para el tratamiento de la enfermedad. De todos modos, aún no se cuenta con suficiente información derivada de ensayos clínicos sobre el tema, por lo que se requerirán más estudios en el futuro para confirmar estos hallazgos.

  

Conclusión 

La presente revisión indica que los receptores 5-HT_1A/1B cumplen un papel importante en la fisiopatogenia de la depresión. Estos subtipos de receptores actúan mediante distintos mecanismos moleculares y participan en la regulación de diversas vías metabólicas involucradas en dicha afección.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría