Morbilidad Cardiovascular en Pacientes Tratados con Antiinflamatorios no Esteroides

• TITULO : Morbilidad Cardiovascular en Pacientes Tratados con Antiinflamatorios no Esteroides
• AUTOR : Krum H, Swergold G, Cannon C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Blood Pressure and Cardiovascular Outcomes in Patients Taking Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 30(6):342-350, Dic 2012
• MICRO : El mayor riesgo cardiovascular descrito durante la terapia con antiinflamatorios no esteroides o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 no parece relacionarse con el incremento de la presión arterial motivado por estos fármacos.

 

 Introducción

Se ha informado que los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) no selectivos y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (ICOX-2) aumentan los valores de presión arterial (PA), especialmente los de presión sistólica. Los ICOX-2 también han sido asociados con un incremento en el número de eventos cardiovasculares adversos (ECVA). Se han propuesto varios mecanismos para explicar este incremento, incluido el favorecimiento de los fenómenos trombóticos y la aparición de hipertensión arterial. El programa MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm) es el estudio clínico prospectivo aleatorizado más grande diseñado para evaluar estos fármacos en pacientes con artrosis (ART) y artritis reumatoidea (AR) y el primero que enfoca los ECVA como criterio principal de valoración.

 

Metodología

El programa MEDAL se llevó a cabo entre 2002 y 2006 en 1 380 centros de 46 países, y comprendió 3 estudios separados, aleatorizados y con doble enmascaramiento: el estudio EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac in Gastrointestinal tolerability and Effectiveness), el estudio EDGE II y el estudio MEDAL. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir etoricoxib (60 o 90 mg) o diclofenac (150 mg) 1 vez al día. El estudio MEDAL fue un estudio de evaluación de no inferioridad, mediante un análisis por protocolo, que comparó los dos fármacos; el criterio principal de valoración fue la aparición de ECVA trombóticos.

Ingresaron al estudio 34 701 pacientes con ART o AR; los pacientes tenían 50 años o más y fueron incluidos aun si habían presentado infarto de miocardio, colocación de puentes coronarios por injerto o intervención coronaria percutánea en los 6 meses previos. Se permitió la administración de aspirina en forma profiláctica (< 100 mg/día). Los criterios de exclusión fueron angina inestable, ictus o ataque isquémico transitorio en los 6 meses panteriores, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en reposo o al mínimo esfuerzo, función renal con deterioro significativo (creatinina > 2 mg/dl o depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m²) e hipertensión arterial no controlada (PA diastólica > 95 mm Hg o PA sistólica > 165 mm Hg, tomada en posición sentada).

El estudio duró 18 meses; las mediciones de PA fueron registradas inicialmente, al mes de comenzado el estudio y, posteriormente, a intervalos de 4 meses; los datos de eficacia y de seguridad clínica se registraron a intervalos de 2 y 4 meses. Se efectuó contacto telefónico con los pacientes que abandonaban el estudio.

El criterio principal de valoración fue la aparición de ECVA de tipo trombótico: infarto de miocardio (incluido el infarto silencioso), angina inestable, trombo intracardíaco, paro cardíaco con reanimación, ictus trombótico, trombosis cerebrovascular, episodio isquémico transitorio, trombosis arterial o venosa periférica, embolia pulmonar y muerte súbita. Los criterios secundarios fueron: aparición de eventos adversos por anticoagulación, aparición de ICC y mortalidad por ECVA, por ICC y por cualquier otra causa. Para la definición de hipertensión se tomó el valor discriminatorio de 140 mm Hg. Se realizó un análisis por intención de tratar utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se informaron los hazard ratios (HR), con sus intervalos de confianza (IC) del 95%, y se consideró un valor de p < 0.05 como significativos. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para evaluar la relación de la PA basal (valores categóricos en intercuartilos) con la aparición de eventos adversos. La frecuencia de eventos ajustada por pacientes/años para las categorías de PA se estudió utilizando la regresión de Poisson.

 

Resultados y conclusiones

El total de pacientes incorporados al estudio fue distribuido en forma aleatoria para recibir etoricoxib (n = 17 412) o diclofenac (n = 17 289). Las características basales de ambos grupos fueron similares, sin diferencias significativas detectadas. En ambos grupos, porcentajes similares de pacientes tenían 2 factores de riesgo para aterosclerosis o más (37.8% y 38.4%) o enfermedad aterosclerótica establecida (11.6% en ambos grupos).

Los pacientes con valores más altos de PA sistólica basal y más bajos de PA diastólica basal se asociaron significativamente con riesgo aumentado de ECVA (p < 0.001 para ambas variables). Un patrón similar se observó para todos los criterios secundarios de valoración (valores de p entre 0.001 y 0.05). En el caso de la ICC, el riesgo fue significativamente mayor en el grupo etoricoxib (p = 0.019).

Al 4º mes del estudio, los cambios de PA no se asociaron con eventos adversos o mayor mortalidad. Por le contrario, la PA sistólica disminuida o la PA diastólica aumentada se vincularon con mayor riesgo de ICC (p = 0.02 para ambas). Después de ajustar los cambios intratratamiento de PA sistólica y diastólica, no se detectaron diferencias ulteriores significativas en el riesgo de ECVA entre ambos grupos. Tampoco se observaron diferencias al analizar por cuartilos de valores de PA.

La elevación de la PA basal y al 4º, 8º o 12º mes se asoció con los mayores riesgos de ECVA. A la inversa, los valores bajos tuvieron los menores riesgos, independientemente del grado de cambio de PA producido durante el período observado. Comenzar con valores altos y evolucionar hacia valores bajos, o comenzar con valores bajos y evolucionar hacia valores altos durante el estudio se vinculó con riesgo intermedio.

La causa del riesgo aumentado de ECVA en pacientes que utilizan ICOX-2 (y probablemente la mayoría de los AINE) no está suficientemente clara. Las hipótesis se han enfocado principalmente en el efecto potencialmente trombótico de un fármaco que bloquea preferencialmente la COX-2 por sobre la COX-1, inhibiendo así en mayor medida a la prostaciclina que al tromboxano A2. Esta hipótesis puede explicar el predominio de infartos de miocardio frente a eventos cerebrovasculares en estos pacientes.

Una hipótesis alternativa que no ha sido completamente explorada o refutada es que la hipertensión arterial asociada con ciertos fármacos antiinflamatorios contribuye sustancialmente a estos eventos.

Un hallazgo clave de este estudio de 18 meses de seguimiento fue que la PA basal (PA sistólica alta o PA diastólica baja) se vinculó fuertemente con la aparición posterior de ECVA, así como con el empeoramiento de la ICC y la mortalidad global. Este hallazgo está en consonancia con el estudio Framingham, que halló que niveles altos de PA sistólica y ampliación de la presión diferencial del pulso predecían la aparición de ECVA.

Un resultado de interés fue la falta de relación entre los cambios de la PA posteriores a la distribución aleatoria y la aparición de ECVA. Se consideraron cambios puntuales de ± 10 mm Hg entre los valores basales y los del 4º, 8º y 12º mes de seguimiento.

Existen varias explicaciones posibles para este hallazgo. Los 18 meses de seguimiento del programa MEDAL pueden no haber sido un lapso suficiente como para que un incremento en la PA se expresara como mayor riesgo de ECVA. Dado que otros estudios similares sí mostraron este efecto en períodos comparables o menores, una conclusión probable es que los cambios en la PA no fueron los responsables del incremento de ECVA en estos ensayos.

Globalmente, los resultados de esta investigación sugieren que el riesgo cardiovascular aumentado durante la medicación con ICOX-2 y AINE no parece estar relacionado con el efecto de elevación de la PA que producen estos fármacos. Los datos disponibles indican que es particularmente importante normalizar la PA en pacientes hipertensos que van a recibir AINE. El valor de 140 mm Hg para la PA sistólica y 90 mm Hg para la PA diastólica parecen ser umbrales seguros.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología