Revisión sobre la Utilidad del Carvedilol en la Enfermedad Isquémica Cardíaca

• TITULO : Revisión sobre la Utilidad del Carvedilol en la Enfermedad Isquémica Cardíaca
• AUTOR : Chen-Scarabelli C, Saravolatz L, Scarabelli TM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Critical Review of the Use of Carvedilol in Ischemic Heart Disease
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 12(6):391-401, Dic 2012
• MICRO : Además de sus propiedades antiisquémicas, el carvedilol también es antioxidante, inhibe la infiltración de neutrófilos, inhibe la apoptosis, reduce la migración de células musculares lisas vasculares y mejora el remodelamiento miocárdico posterior al infarto de miocardio, entre otros efectos. 

 

Introducción

El carvedilol es un beta bloqueante de tercera generación, no selectivo, con efectos vasodilatadores por su antagonismo alfa₁-adrenérgico, y propiedades antioxidantes, antiproliferativas y antiisquémicas a nivel del miocardio. Este agente consiste en una mezcla racémica de 2 enantiómeros: el isómero S-(-), que posee actividad bloqueante tanto alfa₁ como beta, y el isómero R-(+), que sólo ejerce una acción alfa bloqueante débil. Diversos estudios clínicos demostraron el efecto cardioprotector de los beta bloqueantes en la reducción de la mortalidad luego del infarto de miocardio (IAM). Este efecto cardioprotector parece deberse a varios mecanismos: rescate del miocardio en la fase aguda del IAM, efectos antifibrilatorios y propiedades antioxidantes, prevención del reinfarto y potenciales efectos sobre la hemostasia y retraso en la evolución de la aterosclerosis.

 

Carvedilol e isquemia

Se ha propuesto que el carvedilol mejora los efectos adversos de la isquemia y reperfusión por sus propiedades antioxidantes, por la inhibición de la adhesión y activación de neutrófilos, por la eliminación de los radicales libres de oxígeno, la protección de la función endotelial y la vasodilatación.

La actividad antioxidante del carvedilol puede contribuir con su papel beneficioso durante los eventos isquémicos. No sólo depura radicales libres de oxígeno, sino que preserva sistemas antioxidantes endógenos que suelen consumirse durante la exposición al estrés oxidativo. Además, la actividad antioxidante del carvedilol inhibe el proceso de apoptosis y el remodelamiento cardíaco posterior, es decir, que la apoptosis inducida por la isquemia, la reperfusión y la hipertrofia inducida por sobrecarga de presión han demostrado responder al carvedilol.

Un componente importante de la lesión miocárdica inducida por la isquemia es la acumulación de leucocitos. Los neutrófilos son una fuente de radicales libres, ya que secretan quimioquinas y enzimas proteolíticas que incrementan el grado de lesión isquémica.

Al depurar radicales libres y atenuar la disfunción endotelial, el carvedilol puede mejorar la recuperación del flujo circulatorio miocárdico luego de la reperfusión, prevenir la agregación plaquetaria y mejorar la lesión miocárdica inducida por neutrófilos. El tratamiento con carvedilol también atenúa en forma significativa la disfunción endotelial inducida por varias condiciones consideradas factores de riesgo cardiovascular. La capacidad del carvedilol de prevenir la formación de lipoproteínas de baja densidad oxidadas, además de sus propiedades antioxidantes generales, pueden conferir protección vascular al mejorar la disponibilidad de óxido nítrico, lo que resulta en efectos beneficiosos sobre el endotelio.

Uno de los mecanismos que puede contribuir con la considerable protección ofrecida por el carvedilol es el efecto vasodilatador mediante el bloqueo alfa₁. La vasodilatación arteriolar puede incrementar el flujo circulatorio colateral hacia la región isquémica y, de este modo, mejorar la lesión isquémica del miocardio. Además, el bloqueo alfa₁ parece contribuir con la reducción del tamaño del infarto al reducir el trabajo del miocardio y, por tanto, la demanda de oxígeno, mediante reducciones en la poscarga y en la tensión de la pared miocárdica.

Al considerar en conjunto la capacidad del carvedilol de inhibir la adhesión y la activación de los neutrófilos, depurar radicales libres, facilitar el sistema endógeno del óxido nítrico y provocar vasodilatación directa, podría considerarse el beta bloqueante de preferencia en pacientes con riesgo de eventos cardíacos isquémicos.

 

Pretratamiento con carvedilol en el IAM

La respuesta simpática durante el IAM puede tener impacto negativo sobre la evolución clínica. En un estudio realizado en 1994, el pretratamiento con carvedilol previno o atenuó muchos de los potenciales efectos deletéreos del incremento de los niveles plasmáticos de epinefrina estudiado mediante la infusión de epinefrina en voluntarios sanos de sexo masculino para lograr concentraciones séricas similares a las alcanzadas en el IAM. La epinefrina causó reducciones significativas de los niveles séricos de potasio, magnesio, calcio y fosfato, mientras que el pretratamiento con carvedilol redujo la disminución de fosfato, mantuvo el nivel de magnesio e inhibió la reducción de potasio sérico. Además, la administración de carvedilol atenuó significativamente el aumento de la glucemia inducido por epinefrina. Por otro lado, los niveles elevados de ácidos grasos libres pueden resultar tóxicos para el miocardio isquémico y podrían contribuir con la aparición de arritmias. La elevación de los niveles de ácidos grasos libres y glicerol inducidos por epinefrina fue atenuada en forma significativa por el carvedilol. Además, la infusión de carvedilol previa a la epinefrina resultó en la reducción significativa del trabajo cardíaco.

 

Tratamiento con carvedilol en el IAM

En un estudio se examinaron los efectos del tratamiento con carvedilol frente a placebo en 151 pacientes con IAM, en forma aguda y a largo plazo. El carvedilol redujo significativamente los eventos cardíacos en comparación con placebo. Además, los pacientes tratados con carvedilol presentaron reducción significativa de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial y del producto frecuencia-presión en ejercicio máximo.

En el estudio Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (CAPRICORN) se investigaron los efectos del tratamiento con carvedilol en pacientes con IAM y disfunción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Los resultados indicaron que carvedilol redujo un 23% la mortalidad por todas las causas durante un seguimiento de 1.3 año.

Asimismo, el carvedilol reduce en forma significativa el riesgo incrementado de eventos cardíacos en pacientes que tuvieron un IAM y que fueron tratados con terapia trombolítica y que presentan isquemia miocárdica inducida por el ejercicio. Este fármaco es bien tolerado y su empleo es seguro en forma inmediata luego del episodio de IAM; además, mejora en forma significativa la evolución.

En otro estudio en el cual se evaluó el grado de isquemia miocárdica en pacientes clínicamente estables luego de 6 semanas del IAM y trombólisis. Este estudio demostró que esta población presenta isquemia miocárdica reversible y que existe mayor riesgo de eventos cardíacos, que puede ser reducido por la terapia con carvedilol.

El fármaco en estudio ha demostrado atenuar la peroxidación lipídica asociada con radicales libres e inhibir la mitogénesis del músculo liso vascular inducida por varios factores de crecimiento. Estos hallazgos resultan de interés, dado que la proliferación de músculo liso y el metabolismo lipídico alterado parecen desempeñar un papel central en la patogenia de la formación de la placa de ateroma y la evolución de lesiones estenóticas luego de la lesión vascular durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) y la derivación coronaria. Si bien el mecanismo de acción no se ha establecido en forma firme, el carvedilol puede resultar útil en el tratamiento de los trastornos asociados con el crecimiento patológico del músculo liso vascular. De hecho, puede ser eficaz en la prevención de la aterosclerosis y las modificaciones vasculares que conducen a estenosis luego de la ACTP y la derivación coronaria.

El remodelado que se produce luego del IAM se caracteriza por alteraciones deletéreas del tamaño, la forma y el grosor del ventrículo izquierdo (VI) que involucran tanto a los segmentos infartados como no infartados del miocardio. En particular, la respuesta del remodelamiento ventricular se ve afectada por el tamaño del infarto y las características de carga, como la presión de distensión del VI, el inotropismo, la frecuencia cardíaca y la activación neuroendocrina. Los cambios progresivos de esta naturaleza se asocian con el empeoramiento de la función del VI, que es el principal determinante del pronóstico adverso luego del IAM.

En un subgrupo de pacientes con FEVI < 45% luego del IAM, el tratamiento con carvedilol atenuó el remodelamiento mediante la reducción del tamaño del VI y de las alteraciones de la motilidad de la pared en el sitio del infarto. Además, se observó una reducción en el engrosamiento de la pared en el sitio del infarto junto con la reducción del grosor de la pared del VI en el segmento no infartado, la reducción de la masa total de este ventrículo y la alteración favorable de su geometría. Un subestudio ecocardiográfico del ensayo CAPRICORN también demostró inhibición del remodelamiento progresivo del VI con carvedilol en pacientes con disfunción del mismo ventrículo luego del IAM.

El mecanismo subyacente de la atenuación del remodelamiento por parte del carvedilol, en el contexto del IAM, parece ser multifactorial. Los beta bloqueantes aumentan el volumen del VI y las propiedades alfa bloqueantes del carvedilol permiten las reducciones de la presiones de llenado. Otros factores comprenden la reducción del consumo de oxígeno miocárdico, de la carga del VI, de la activación neurohormonal y de la hipertrofia miocárdica.

 

Tratamiento con carvedilol en la angina crónica estable

El carvedilol aumenta la capacidad de ejercicio, reduce el consumo de oxígeno del miocardio y aumenta el tiempo de aparición de la depresión del segmento ST en pacientes con angina crónica estable. Asimismo, en un estudio, se observó la reducción en la frecuencia de depresión del ST, así como la disminución en la magnitud total y la duración de los episodios de depresión del ST.

 

Propiedades antiarrítmicas del carvedilol

La despolarización diastólica del nodo sinusal y la actividad del marcapasos ectópico son inhibidas por el bloqueo beta. La prolongación del período refractario y el enlentecimiento de la velocidad de conducción también deprimen la conducción auriculoventricular y nodal. El carvedilol, además, tiene propiedades estabilizantes de la membrana. Los beta bloqueantes suelen ser eficaces en el tratamiento de la taquicardia sinusal, las despolarizaciones supraventriculares prematuras, la taquicardia paroxística supraventricular, el aleteo auricular y la fibrilación auricular.

 

Conclusión

El carvedilol es único dentro del grupo de los beta bloqueantes por varias razones. Además de sus propiedades antiisquémicas, secundarias a la reducción de la frecuencia cardíaca y la contractilidad miocárdica, con la consiguiente mejoría de la tolerancia al ejercicio, el carvedilol también posee efectos antioxidantes, inhibe la infiltración de neutrófilos, inhibe la apoptosis, reduce la migración de células musculares lisas vasculares, mejora el remodelamiento miocárdico posterior al IAM y ejerce propiedades vasodilatadores debido al bloqueo alfa₁-adrenérgico. Asimismo, los estudios clínicos han demostrado reducción de la morbilidad y la mortalidad en la insuficiencia cardíaca crónica y luego del IAM.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología