Farmacoterapia en la reperfusión cardíaca

• TITULO : Farmacoterapia en la reperfusión cardíaca
• AUTOR : Morel O, Perret T, Ovize M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Approaches to Reperfusion Therapy
• CITA : Cardiovascular Research 94(2):246-252, May 2012
• MICRO : A partir de la descripción del fenómeno de poscondicionamiento y la demostración de su aplicabilidad clínica en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, se ha abierto una nueva era en la farmacoterapia del daño letal por reperfusión.

Introducción

En las últimas dos décadas, los avances en la terapia de reperfusión han contribuido en gran forma a la mejoría en el pronóstico de los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). Se han logrado grandes progresos a nivel de los cuidados prehospitalarios, las técnicas de cateterización y los instrumentos empleados en estos procedimientos. El mejor y más rápido acceso a la terapia de reperfusión, la técnica de tromboaspiración, la prevención de embolias, la utilización de stents y la optimización de la terapia antiagregante han llevado a la disminución del tiempo de isquemia miocárdica. Todos estos avances han contribuido a la reducción de la extensión de los infartos, la limitación del remodelado ventricular izquierdo y a una mejoría en el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con IAM con elevación del segmento ST (IAMST). La optimización en las terapias de reperfusión ha permitido una revascularización coronaria rápida y máxima en más del 90% de los pacientes con esta patología. Paradójicamente, estos logros terapéuticos van de la mano con una serie de procesos adversos, englobados bajo el término de «lesiones por reperfusión».

Los procesos de reperfusión per se pueden dañar de manera irreversible al miocardio isquémico. Esta lesión por reperfusión se refiere a la muerte celular asociada con isquemia prolongada y puede ser prevenida mediante una intervención iniciada al momento de la reperfusión. Diversos estudios in vivo e in vitro han encontrado que ciertos fármacos podrían reducir dicho tipo de lesiones. Entre los trabajos realizados al respecto, se encuentran aquellos que evalúan la reducción en el acoplamiento celular al inicio de la reperfusión, la inhibición del contratransporte Na+/H+, la estimulación de la guanilato ciclasa y la administración de la 2.3-butanediona (un inhibidor de la contractilidad).

El presente trabajo de revisión consiste en el análisis de la información clínica disponible respecto a los tratamientos farmacológicos que podrían atenuar el daño miocárdico por reperfusión en los pacientes con IAMST.

 

Tratamiento farmacológico del daño por reperfusión: un nuevo desafío clínico

El concepto de daño letal por reperfusión proviene de un ensayo en el cual se observó, mediante un modelo experimental de IAM en perros, que un procedimiento intervencionista realizado al momento del tratamiento de reperfusión permitía reducir el tamaño del área miocárdica infartada. Es de notar que dicho procedimiento intervencionista no era de carácter farmacológico. Por el contrario, la intervención en cuestión consistía en provocar breves episodios isquémicos, mediante la producción de breves fases de reflujo sanguíneo, inmediatamente luego del daño isquémico prolongado. Dichos episodios podían, paradójicamente, atenuar la lesión por reperfusión. Los autores denominaron a este fenómeno «poscondicionamiento isquémico». A su vez, se demostró que dicha protección se perdía cuando el inicio del tratamiento se retrasaba varios minutos, lo cual indica que la ventana terapéutica para prevenir la lesión por reperfusión es muy estrecha. La descripción de este fenómeno de poscondicionamiento isquémico avala la idea de que la lesión miocárdica irreversible producida durante el daño prolongado por isquemia/reperfusión es la suma de dos tipos de daño irreversible: el primero durante la isquemia y el segundo durante la reperfusión.

Si bien algunos componentes de la fisiopatogenia del daño por reperfusión son conocidos desde hace años (sobreproducción de especies reactivas del oxígeno, acumulación intracitoplasmática de calcio), el descubrimiento del fenómeno de poscondicionamiento permitió, por primera vez, contar con una herramienta para modular el daño por reperfusión y analizar las subsiguientes alteraciones en el funcionamiento celular y molecular. Estos descubrimientos ofrecen futuros blancos farmacológicos para el desarrollo de nuevos tratamientos del IAM.

La estrecha ventana de tiempo para la protección miocárdica contra la necrosis por reperfusión tiene dos consecuencias importantes. En primer lugar, obliga a que el tratamiento sea instaurado antes de la reperfusión del vaso afectado. En términos prácticos, esto implicaría la administración del tratamiento farmacológico antes de que se practique la angioplastia o la trombólisis. En segundo lugar, obliga a considerar el perfil farmacocinético de los compuestos utilizados, prestando especial atención a su biodisponibilidad a nivel del tejido isquémico al comienzo de la reperfusión. Si bien se sabe que el fármaco debe ser activo durante el primer minuto de la reperfusión, no se conoce todavía durante cuánto tiempo se debe mantener la exposición a estos agentes para alcanzar los máximos niveles de eficacia en la prevención del daño miocárdico.

 

Diseño del estudio sobre la farmacoterapia del daño por reperfusión

Los autores demostraron que el condicionamiento posisquémico, realizado mediante 4 ciclos de inflado y desinflado de un balón de reperfusión, iniciados dentro del primer minuto posterior a la reapertura de la arteria coronaria afectada, lograba reducir el área miocárdica infartada. En vez de realizarse el pinzamiento externo de la arteria coronaria afectada, se utilizó un balón de angioplastia para generar breves episodios de isquemia y reperfusión miocárdica.

Como resultado, el tamaño del área infartada se vio reducido en un 36% luego de la aplicación de un régimen de cuatro ciclos isquémicos de un minuto de duración cada uno y cuatro ciclos de reperfusión de igual duración, realizados inmediatamente después de la revascularización. Se observó que dicha protección persistía a los 6 meses posteriores al IAM y que había una mejoría en la función contráctil al año de dicho evento. Estos estudios sugieren que la lesión por reperfusión representa una proporción significativa del daño miocárdico global e irreversible en los pacientes con un IAMST y que dicho daño puede ser atenuado mediante una intervención a tiempo.

Debido a las restricciones de tiempo para el inicio de la terapia de poscondicionamiento y a aquellas vinculadas con el contexto clínico en la emergencia, el diseño de un ensayo experimental para evaluar potenciales agentes farmacológicos debe ser minucioso. El objetivo fue crear un modelo humano que permitiera demostrar que una determinada intervención terapéutica, iniciada en el momento de la reperfusión, podía reducir el tamaño del área infartada en pacientes con un IAM. Diversos aspectos tuvieron que tomarse en cuenta para poder concluir que un determinado agente atenuaba la lesión por reperfusión. Las siguientes condiciones fueron consideradas obligatorias: 1) el tratamiento debe comenzarse dentro del primer minuto de reperfusión; 2) deben evaluarse los determinantes del tamaño del área infartada (área en riesgo, tiempo de isquemia); 3) no deben incluirse en el estudio a aquellos pacientes con vasos colaterales que provoquen reperfusión en el área de riesgo, debido a que se encuentran endógenamente protegidos; 4) no deben incluirse a aquellos pacientes con la coronaria afectada permeable al momento de la admisión, debido a que ya han desarrollado una reperfusión espontánea; 5) cuando sea posible, elegir a aquellos pacientes con un área de riesgo más extensa, ya que mientras mayor sea ésta, mayor es el beneficio potencial derivado del poscondicionamiento; 6) utilizar criterios de valoración relacionados con el tamaño del área infartada (tamaño del infarto, remodelación ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca, muerte).

Se debe destacar que las condiciones previamente enumeradas no habían sido tomadas en cuenta por ninguno de los trabajos realizados antes de la introducción del concepto de poscondicionamiento, lo cual podría explicar algunos de los resultados negativos y no concluyentes obtenidos en dichas investigaciones.

 

Primeros intentos en la farmacoterapia profiláctica del daño letal por reperfusión

El próximo paso fue determinar si el tratamiento farmacológico podía ser tan eficaz como el poscondicionamiento angioplástico en la prevención de la lesión por reperfusión. El fármaco por utilizar debía estar en concordancia con el conocimiento disponible respecto a las vías de señalización involucradas en el poscondicionamiento isquémico. Una serie de compuestos comercialmente disponibles han demostrado reducir el tamaño del área infartada en modelos experimentales de daño isquémico y por reperfusión. Dentro de éstos se encuentran la adenosina, el péptido natriurético atrial, la morfina, los anestésicos halogenados, la eritropoyetina (EPO), el nicorandil y la ciclosporina.

Un grupo de investigadores realizó un estudio con la ciclosporina como agente terapéutico en el daño letal por reperfusión. El sustento para realizar dicho estudio fue la información disponible de estudios in vivo e in vitro que demostraban que la ciclosporina reducía el daño por isquemia y reperfusión. Este fármaco es un potente inmunosupresor que también actúa inhibiendo la apertura del poro de la membrana mitocondrial. Éste último ha sido involucrado como un evento central en la muerte celular durante el proceso de reperfusión.

La ciclosporina fue considerada como una buena posibilidad para evaluar como tratamiento farmacológico de poscondicionamiento en pacientes con IAM debido a que se encuentra comercialmente disponible y puede administrarse en bolo intravenoso. Su perfil farmacocinético determina que el agente alcance una alta concentración plasmática durante los primeros minutos de infusión. Se utilizó el mismo diseño experimental que en los estudios de poscondicionamiento angioplástico. No se registraron eventos adversos. Como resultado, se obtuvo que el tamaño del infarto se reducía en, aproximadamente, un 30% en los pacientes tratados con la sustancia. Al año de instaurado el tratamiento, no se encontraron efectos adversos a nivel del remodelado ventricular, mientras que se pudo confirmar la persistencia en la reducción del tamaño del infarto y una limitación en la dilatación del ventrículo izquierdo.

Con respecto a la EPO, los estudios in vitro sugieren que ésta presenta propiedades antiinflamatorias, promueve la neovascularización e induce la movilización de precursores endoteliales desde la médula ósea. Se ha encontrado que la EPO activa la vía de quinasas inducida por la reperfusión y reduce el tamaño del infarto en modelos con animales de lesión miocárdica por isquemia y reperfusión. Sin embargo, los estudios en fase II han obtenido resultados conflictivos. En líneas generales, parecería que este fármaco no reduce el daño letal por reperfusión en los pacientes con un IAMST.

La adenosina es un potente vasodilatador coronario y un inhibidor de la agregabilidad plaquetaria y de la adhesión leucocitaria al endotelio. A nivel del cardiomiocito, la adenosina podría brindar protección frente al daño letal por reperfusión mediante diversos mecanismos, como la activación de la vía de quinasas inducida por la reperfusión y la subsiguiente inhibición de la apertura del poro mitocondrial. El estudio realizado para evaluar el papel de este agente en el poscondicionamiento isquémico presenta diversos problemas en su diseño, lo cual impide concluir fehacientemente que el fármaco no es útil en la protección frente al daño por reperfusión.

El péptido similar al glucagón tipo 1 es una hormona que regula la homeostasis de la glucosa; sus análogos (exenatide) son utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los receptores de esta hormona se expresan a nivel cardíaco y vascular. Investigaciones recientes sugieren que podrían atenuar el daño letal por reperfusión, posiblemente mediante la activación de diversas vías de señalización. Los estudios realizados con resonancia magnética demostraron que, a los 90 días posteriores al IAM, el exenatide reduce el tamaño del área infartada.

 

Conclusión

A partir de la descripción del fenómeno de poscondicionamiento y la demostración de su aplicabilidad clínica en los pacientes con IAMST, se ha abierto una nueva era en la farmacoterapia del daño letal por reperfusión. Además de la ciclosporina y el exenatide, nuevos agentes serán evaluados próximamente. Es necesario realizar estudios para determinar si la reducción del área infartada durante el proceso de reperfusión previene el fallo cardíaco y mejora la supervivencia en los pacientes con IAM.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología