Efectos de los Agentes Antihipertensivos en un Modelo Murino de Diabetes

• TITULO : Efectos de los Agentes Antihipertensivos en un Modelo Murino de Diabetes
• AUTOR : Patel B, Bhadada S
• TITULO ORIGINAL : Type 2 Diabetes-Induced Cardiovascular Complications: Comparative Evaluation of Spironolactone, Atenolol, Metoprolol, Ramipril and Perindopril
• CITA : Clinical and Experimental Hypertension 36(5): 340-347, Ago 2014
• MICRO : En el modelo murino de diabetes inducida por estreptozotocina, el tratamiento con espironolactona, metoprolol y perindopril evita las complicaciones metabólicas (aumento del colesterol y de los triglicéridos) y cardiovasculares (hipertrofia cardíaca).

 

Introducción

En los enfermos con diabetes tipo 2, el accidente cerebrovascular y la enfermedad coronaria (EC) son responsables de la mayor parte de las defunciones. La hipertensión arterial (HTA) se asocia con un riesgo de mortalidad 4 a 5 veces más alto, en comparación con los enfermos diabéticos normotensos. En estos pacientes, el tratamiento antihipertensivo reduce la probabilidad de complicaciones de la diabetes.

La miocardiopatía diabética es una entidad clínica particular; los factores tradicionales de riesgo –tales como la hipertensión arterial, la arteriosclerosis y la dislipidemia– son muy frecuentes en los pacientes con diabetes.

El tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) se asocia con una reducción de la resistencia a la insulina, el trastorno fisiopatogénico que caracteriza a la diabetes y al síndrome metabólico. La espironolactona, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARMC), se ha asociado con efectos inotrópicos positivos en corazones de ratas y, en modelos murinos de diabetes tipo 1 y 2, mejoró los índices de complicaciones cardiovasculares. El Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, realizado en 1 663 enfermos con insuficiencia cardíaca (IC) moderadamente grave a grave o con fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 35% o más baja. En ese estudio, el tratamiento con inhibidores de la aldosterona se asoció con efectos beneficiosos.

Los betabloqueantes (BB) son menos utilizados en los pacientes diabéticos; sólo el 40% al 50% de estos enfermos recibe BB después de sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM).

Los inhibidores del SRAA parecen neutrales en términos metabólicos; el enalapril mejora el perfil de lípidos en el modelo murino de diabetes inducida por estreptozotocina (STZ); asimismo, en un estudio realizado en pacientes diabéticos e hipertensos, el tratamiento prolongado con perindopril corrigió el remodelado de las carótidas, al reducir la hipertrofia de la pared arterial y al aumentar el diámetro interno. En el modelo murino, el fármaco atenuó la hipertrofia vascular mesentérica, posiblemente al inhibir la expresión del factor transformante de crecimiento. En ratas, el perindopril mejoró la sensibilidad a la insulina y evitó la dislipidemia y la disfunción cardíaca.

A pesar de estas observaciones, el tratamiento antihipertensivo en los pacientes diabéticos varía considerablemente; sin embargo, es esencial que el fármaco seleccionado carezca de cardiotoxicidad y que se asocie, en la medida de lo posible, con efectos protectores. En el presente trabajo en ratas con diabetes tipo 2 inducida por STZ, los autores tuvieron por finalidad comparar los efectos de la espironolactona, el atenolol, el metoprolol, el ramipril y el perindopril sobre las complicaciones cardiovasculares.

 

Materiales y métodos

El estudio se realizó en ratas Wistar, inyectadas a los días de vida con solución salina (grupo control) o con STZ en dosis de 90 mg/kg. Doce semanas más tarde se tomaron muestras de sangre para la determinación de la glucemia en ayunas; las ratas con niveles de glucosa en ayunas > 140 mg/dl se consideraron diabéticas.

Los animales se dividieron en 12 grupos de 6 ratas cada uno: grupo control, grupos control con tratamiento con espironolactona, atenolol, metoprolol, ramipril y perindopril, ratas diabéticos y ratas diabéticas tratadas con espironolactona, atenolol, metoprolol,  ramipril y perindopril. La espironolactona, atenolol, metoprolol, ramipril y perindopril se utilizaron en dosis de 20, 10, 10, 1 y 1 mg/kg/día.

En las muestras de sangre también se determinaron los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), la proteína C-reactiva (PCR), la lactato deshidrogenasa (LDH), la creatina quinasa-MB (CK-MB) y la insulina.

Se evaluaron la presión arterial y la frecuencia cardíaca; posteriormente los animales fueron sacrificados y se analizó el peso del corazón, del ventrículo derecho e izquierdo y la longitud del fémur. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de Tukey y ANOVA.

 

Resultados

Las ratas con diabetes inducida por STZ perdieron peso, pero ingirieron más alimentos y más agua. El tratamiento con espironolactona no evitó la pérdida de peso y no redujo la incorporación de alimentos; sin embargo, disminuyó la polidipsia. El tratamiento durante 8 semanas con metoprolol, atenolol y perindopril evitó la pérdida de peso y disminuyó la ingesta de sólidos y líquidos. Sin embargo, el tratamiento con ramipril no evitó la pérdida de peso ni redujo la incorporación de agua y alimentos.

Las ratas con diabetes inducida por STZ presentaron aumentos importantes (p < 0.05) de la glucemia y de la insulinemia, respecto de los controles. El tratamiento con espironolactona se asoció con una reducción significativa de los niveles de la glucosa, pero no modificó la concentración de insulina. La administración de metoprolol y perindopril indujo una disminución significativa de la hiperglucemia e insulinemia, mientras que la terapia con atenolol no se asoció con cambios importantes en los parámetros del metabolismo de la glucosa. El ramipril indujo hipoglucemia e hipoinsulinemia.

En las ratas diabéticas se comprobó un aumento significativo (p < 0.05) de los niveles de colesterol total, VLDLc y triglicéridos y del índice aterogénico. En cambio, se observó un descenso sustancial, en comparación con los animales del grupo control, en los niveles de HDLc.

El tratamiento crónico con espironolactona, metoprolol y perindopril redujo sustancialmente (p < 0.05) los incrementos del colesterol total, VLDLc y triglicéridos y el índice aterogénico; también se asoció con aumentos significativos del HDLc (p < 0.05), mientras que la terapia sostenida con atenolol y ramipril no se asoció con modificaciones significativas en los lípidos y del índice aterogénico.

Las ratas diabéticas presentaron niveles más altos de LDH, CK-MB y PCR, en comparación con los animales del grupo control. El tratamiento crónico con espironolactona, metoprolol, atenolol y perindopril redujo significativamente (p < 0.05) los niveles altos de LDH, CK-MB y PCR; el ramipril, en cambio, no indujo modificaciones relevantes.

En las ratas diabéticas se comprobó, después de 8 semanas, un aumento importante de la presión arterial; el tratamiento con espironolactona, metoprolol, atenolol, ramipril y perindopril evitó dicho incremento. La frecuencia cardíaca fue significativamente más baja en las ratas diabéticas. La administración sostenida de espironolactona, metoprolol, ramipril y perindopril se asoció con aumentos sustanciales de la frecuencia cardíaca; el atenolol no afectó este parámetro.

En los animales diabéticos se comprobó un aumento significativo del índice de hipertrofia cardíaca, de hipertrofia del ventrículo izquierdo, del cociente entre el peso cardíaco y el peso corporal y del espesor de la pared del ventrículo izquierdo. El tratamiento crónico con espironolactona, metoprolol, atenolol, ramipril y perindopril evitó la hipertrofia cardíaca, la hipertrofia del ventrículo izquierdo, el aumento del cociente entre el peso del corazón y el peso corporal y el espesor de la pared del ventrículo izquierdo.

 

Discusión

Los animales tratados con STZ presentaron las manifestaciones características de la diabetes, es decir polifagia, poliuria, polidipsia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia y anormalidades hemodinámicas (bradicardia, hipertensión arterial e hipertrofia cardíaca). El tratamiento crónico con espironolactona no afectó el peso corporal ni la ingesta de alimentos, pero redujo el consumo de agua. Por su parte, la administración de metoprolol, atenolol y perindopril controló, en forma significativa, la pérdida de peso corporal, la polifagia y la polidipsia. El ramipril, en cambio, no revirtió ninguna de las anormalidades que aparecieron en los animales diabéticos.

En los ratones con diabetes, la espironolactona, el metoprolol y el perindopril redujeron considerablemente la glucemia, mientras que el metoprolol y el perindopril disminuyeron la insulinemia. El atenolol y el ramipril no fueron eficaces para controlar la hiperglucemia ni la hiperinsulinemia.

La espironolactona, por ser un antagonista de la aldosterona, podría evitar la resistencia a la insulina mediada por la aldosterona. En modelos experimentales con células adiposas, la espironolactona aumentó la captación de glucosa, basal e inducida por insulina.

La angiotensina II suprime la diferenciación de las células adiposas, induce la acumulación de lípidos en el tejido muscular, hígado y páncreas y disminuye la sensibilidad a la insulina. El perindopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), evitaría la fosforilación de la insulina asociada con la angiotensina II. Mediante el control de la hiperglucemia y de la hiperinsulinemia, la espironolactona, el metoprolol y el perindopril podrían retrasar la progresión de las complicaciones de la diabetes.

En el presente estudio, los ratones con diabetes tuvieron aumento importante de los niveles séricos de colesterol total, VLDLc y triglicéridos y del índice aterogénico y disminución del HDLc; sin embargo, el tratamiento crónico con espironolactona, metoprolol y perindopril controló la dislipidemia, un beneficio que no ocurrió en los animales que recibieron atenolol o ramipril.

Los pacientes con hiperlipidemia presentan activación excesiva del SRAA; la angiotensina II estimula la oxidación de las partículas de baja densidad (LDL) y su captación por los monocitos y macrófagos. El tratamiento combinado con espironolactona (un antagonista de la aldosterona) y perindopril (un IECA) podrían, por lo tanto, evitar la oxidación de las LDL, inducida por la aldosterona y la angiotensina II, respectivamente.

Los efectos de los BB sobre los lípidos han sido muy diversos; en un estudio clínico en pacientes diabéticos e hipertensos, el tratamiento con atenolol indujo un incremento relevante de los triglicéridos, un fenómeno que podría asociarse con efectos adversos sobre la función cardíaca.

La menor utilización de glucosa y la mayor oxidación de los ácidos grasos son trastornos que caracterizan a la miocardiopatía diabética. La acumulación miocárdica de lípidos se acompaña de un aumento de los niveles de la CK-MB y de la LDH, ambas elevadas en las ratas diabéticas del presente trabajo. Empero, el tratamiento con espironolactona, metoprolol, atenolol y perindopril redujo los niveles séricos de CK-MB y LDH. Por el contrario, el ramipril no indujo ningún efecto favorable.

El atenolol se ha asociado con disminución de estos marcadores en el contexto del infarto agudo de miocardio (IAM); en pacientes con IAM con elevación del segmento ST, sometidos a intervención coronaria percutánea, el tratamiento con carvedilol no superó en eficacia al metoprolol, en términos del daño del miocardio y la reducción de la concentración de las enzimas cardíacas.

La hiperglucemia aguda se asocia con estrés oxidativo e inflamación. En el modelo utilizado en la presente ocasión se observaron aumentos importantes de los niveles de la PCR; el tratamiento con espironolactona, metoprolol, atenolol y perindopril, pero no con ramipril, redujo la concentración de la PCR.

Según los hallazgos del estudio Framingham, la hipertrofia del ventrículo izquierdo no es una condición benigna compensatoria, sino un factor independiente de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria y muerte súbita. En el presente estudio se comprobó un aumento importante del índice de hipertrofia cardíaca, del índice de hipertrofia del ventrículo izquierdo, del peso del corazón y del espesor de la pared del ventrículo izquierdo. Nuevamente, el tratamiento con espironolactona, metoprolol y perindopril evitó los cambios cardíacos estructurales.

 

Conclusiones

Los resultados del presente estudio en un modelo murino de diabetes inducida por STZ indican que el tratamiento con espironolactona, metoprolol y perindopril evita las anormalidades metabólicas y las complicaciones cardiovasculares asociadas con la enfermedad. La disminución de la hipertrofia cardíaca es particularmente importante en este contexto, ya que representa la primera anormalidad compatible con insuficiencia cardíaca congestiva. El metoprolol y el perindopril parecen ser más beneficiosos, respecto del atenolol y ramipril. 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología