Estudio Comparativo de Ticagrelor y Clopidogrel en el Contexto de los Procedimientos de Revascularización Coronaria

• TITULO : Estudio Comparativo de Ticagrelor y Clopidogrel en el Contexto de los Procedimientos de Revascularización Coronaria
• AUTOR : Cannon C, Harrington R, Wallentin L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Ticagrelor With Clopidogrel in Patients With a Planned Invasive Strategy for Acute Coronary Syndromes (PLATO): A Randomised Double-Blind Study
• CITA : Lancet 375(9711): 283-293, Ene 2010
• MICRO : En los pacientes con síndromes coronarios agudos que serán sometidos a procedimientos de revascularización coronaria, el ticagrelor es más eficaz que el clopidogrel, en términos de la mortalidad y la prevención de nuevos eventos trombóticos.

 

Introducción

En los pacientes que sufren síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST o sin ésta se recomienda el tratamiento con clopidogrel más aspirina para evitar la recurrencia del infarto agudo de miocardio (IAM) y la trombosis del stent.

El clopidogrel es una prodroga que se transforma en su metabolito activo en el hígado; el inicio del efecto tiene lugar tardíamente y la magnitud de la inhibición de la agregación plaquetaria varía de manera sustancial de un individuo a otro. Se estima que en aproximadamente un tercio de los enfermos no se logra la inhibición esperada de la agregación plaquetaria. El prasugrel es otra tienopiridina con un metabolismo diferente; en un estudio, ningún paciente tratado con prasugrel presentó una respuesta insuficiente, en términos de la inhibición de la agregación plaquetaria. El fármaco es sumamente eficaz en la reducción de la recurrencia del infarto y la trombosis del stent, en los enfermos que son sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). No obstante, respecto del clopidogrel, el prasugrel se asocia con un mayor riesgo de hemorragias.

Ambas tienopiridinas inducen inhibición irreversible de la agregación de las plaquetas, de modo tal que el tratamiento debe interrumpirse entre 5 y 7 días antes de la revascularización coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés) u otras cirugías, con el propósito de evitar episodios hemorrágicos.

El ticagrelor, en cambio, es un antagonista directo y reversible de los receptores P2Y₁₂, asociado con inhibición de la agregación plaquetaria más importante, rápida y predecible. En el estudioPlatelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO), realizado con pacientes con SCA, el tratamiento con ticagrelor, iniciado rápidamente luego de la internación, fue más eficaz que el clopidogrel, en términos de la prevención de eventos: mortalidad por causas cardiovasculares y por cualquier causa, IAM y trombosis del stent; el ticagrelor no se asoció con mayor riesgo de hemorragia.

En la presente oportunidad, los autores compararon los efectos del ticagrelor y del clopidogrel en pacientes con SCA que iban a ser sometidos a procedimientos invasivos.

 

Pacientes y métodos

El estudio PLATO fue una investigación prospectiva, aleatorizada y a doble ciego con pacientes internados por SCA con elevación del segmento ST o sin ésta y síntomas de inicio en las 24 horas antes. El estudio se llevó a cabo en 862 centros de 43 países. Los enfermos con SCA sin elevación del ST debían presentar un marcador sugestivo de necrosis miocárdica (niveles de troponina I o T o creatina quinasa MB por encima del límite superior de normalidad) o uno de los indicadores de riesgo, es decir 60 años o más, antecedentes de IAM o CABG, enfermedad coronaria con estenosis del 50% o mayor en al menos dos vasos, antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o de revascularización cerebral, estenosis carotídea del 50% o mayor, diabetes, enfermedad vascular periférica o enfermedad renal crónica.

Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con clopidogrel o ticagrelor. Los enfermos asignados a la terapia con ticagrelor recibieron una dosis de carga de 180 mg por vía oral, seguida de la dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces por día, en tanto que los pacientes del grupo de clopidogrel recibieron una dosis de carga de 300 mg por vía oral y, luego, 75 mg una vez por día más placebo; el tratamiento se mantuvo entre 6 y 12 meses.

Los enfermos que serían sometidos a ICP más de 24 horas después de la asignación al tratamiento recibieron una dosis adicional (90 mg) de ticagrelor; a criterio del profesional, los pacientes asignados a clopidogrel pudieron recibir otra dosis de 300 mg antes del procedimiento.

Todos los pacientes fueron tratados con 75 a 100 mg de aspirina; los enfermos que no utilizaban aspirina antes del estudio, por lo general, recibieron una dosis de carga de 325 mg; luego de la colocación del stent, la terapia con aspirina, en dosis de hasta 325 mg por día, se mantuvo durante seis meses. Los pacientes fueron controlados a los 30 días de la internación y a los 3, 6, 9 y 12 meses; la visita de seguimiento tuvo lugar un mes después del último control.

El criterio principal de valoración estuvo integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares, el IAM y el ACV, en tanto que el criterio secundario de valoración consistió en la mortalidad por cualquier causa, el IAM y el ACV. La mortalidad por causas vasculares, la incidencia de IAM y ACV, la recurrencia de isquemia grave, el ataque isquémico transitorio y la trombosis del stent fueron algunos de los restantes criterios secundarios de valoración.

La variable principal de seguridad fue el índice de hemorragia mayor, según la definición del estudio PLATO; los eventos también se clasificaron según la definición Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI); asimismo, para la hemorragia grave se aplicó la definición del Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO). Los criterios de análisis se evaluaron con modelos proporcionales de Cox (tiempo hasta los eventos).

 

Resultados

Entre 2006 y 2008 fueron reclutados para el estudio PLATO 18 624 pacientes con SCA; 13 408 de ellos cumplían los requisitos para ser sometidos a procedimientos de revascularización coronaria. El 49.1% de estos enfermos presentaba IAM con elevación del segmento ST (IAMEST), en tanto que el 50.9% tenía IAM sin elevación del segmento ST (IAMSEST), angina de pecho inestable u otros SCA. El 96.9% de los enfermos (n = 12 987) fue sometido a angiografía coronaria durante la primera internación, con una mediana de 6 horas después de la asignación al tratamiento. Se realizó ICP y CABG en 10 298 y en 782 enfermos, respectivamente. La mediana del intervalo hasta la ICP fue de 2.4 horas en los pacientes con IAMSEST o angina de pecho inestable y de 0.5 horas en los sujetos con IAMEST. La CABG se efectuó entre 3 y 10 días más tarde (mediana de 6 días). No se registraron diferencias entre los grupos en el intervalo que transcurrió hasta la realización de los procedimientos de revascularización.

En ambos grupos, el tratamiento comenzó a una mediana de 8.9 horas después del inicio del dolor precordial y a 2.4 horas de la internación. Entre el comienzo de los síntomas y el comienzo de la terapia transcurrieron 4.7 horas en los pacientes con IAMEST y 15.3 horas entre los enfermos con IAMSEST o angina de pecho inestable. El 97.9% de los enfermos recibió aspirina, el 89.8% fue tratado con un anticoagulante por vía intravenosa (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux o bivalirudina), en tanto que el 35.3% recibió inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.

El 27.1% de los pacientes recibió una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg o mayor. El 21.8% y el 23.1% de los enfermos asignados a clopidogrel y ticagrelor, respectivamente, interrumpieron el protocolo en forma prematura; el 14.6% y el 14%, en el mismo orden, pasaron a recibir clopidogrel. En el 29.4% de los casos, el cese de la terapia obedeció a efectos adversos, sin diferencias entre los grupos. La mediana de la exposición farmacológica fue de 279 días en el grupo de clopidogrel y de 277 días en el grupo de ticagrelor.

Los índices del criterio principal de valoración (índice de eventos a los 360 días del 9% y del 10.7% en los enfermos asignados a ticagrelor y clopidogrel, respectivamente; hazard ratio = 0.84; intervalo de confianza del 95%: 0.75 a 0.94; p = 0.0025) y del criterio secundario de valoración fueron más bajos en los pacientes asignados a ticagrelor; los índices de mortalidad por causas cardiovasculares o IAM también fueron más bajos en estos enfermos.

En cambio, la frecuencia de ACV fue similar en los dos grupos. El índice de mortalidad por cualquier causa fue inferior entre los enfermos asignados a ticagrelor, en comparación con los sujetos que recibieron clopidogrel, independientemente de la dosis de carga de este fármaco. La frecuencia de trombosis del stent fue inferior en el grupo de ticagrelor; los beneficios se comprobaron tanto en los pacientes en quienes se colocaron stents metálicos, como en los enfermos en quienes se utilizaron stents liberadores de fármacos. Los índices de trombosis definitiva del stent a los 30 y 360 días fueron más bajos entre los enfermos tratados con ticagrelor, en comparación con los pacientes que recibieron clopidogrel, incluyendo aquellos tratados con una dosis de carga de 600 mg.

La frecuencia de episodios de hemorragia mayor, grave o fatal, según las definiciones del estudio PLATO, fue similar en los dos grupos; los índices de hemorragia mayor según las definiciones TIMI fueron semejantes en ambos grupos. La incidencia de hemorragia no vinculada con la CABG fue más alta (aunque en forma no significativa), en tanto que la frecuencia de hemorragia asociada con la CABG fue más baja (en forma no significativa) en los enfermos asignados a ticagrelor. Los índices de hemorragia grave, según los criterios GUSTO, fueron similares en los dos grupos. Si bien no se observaron diferencias importantes entre los grupos en la frecuencia de hemorragia no vinculada con la CABG, el ticagrelor redujo en forma no significativa el riesgo de hemorragia asociada con la CABG. La frecuencia de hemorragia mayor o menor, definida con los criterios del estudio PLATO, fue más alta, aunque de manera no significativa, entre los pacientes asignados a ticagrelor. Un porcentaje similar de enfermos de ambos grupos requirió transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.

Los episodios de disnea en el transcurso de los 12 meses fueron más frecuentes en los enfermos asignados a ticagrelor (13.9%, en comparación con 8% en el grupo de clopidogrel; p < 0.0001). Sin embargo, los índices de abandono del tratamiento por este efecto fueron del 0.8% y 0.2%, respectivamente. Los índices de mortalidad por causas no cardiovasculares fueron semejantes en los dos grupos (0.5% y 0.6% en el mismo orden; p = 0.1979).

 

Discusión

Los resultados de la presente investigación indican que los enfermos con SCA que reciben ticagrelor, respecto de los tratados con clopidogrel, tienen una reducción clínicamente relevante de los índices de mortalidad por causas cardiovasculares y por cualquier causa, IAM y estenosis del stent; la terapia con ticagrelor no se asoció con aumento del riesgo de hemorragia mayor. El ticagrelor fue superior en eficacia al clopidogrel, independientemente de la dosis de carga de este último fármaco.

En un estudio previo se comprobó que la inhibición máxima de la agregación plaquetaria tiene lugar entre 2 y 4 horas después de la administración de clopidogrel, incluso en dosis de carga de 600 mg. En el transcurso de los 30 minutos posteriores a la administración de ticagrelor, en dosis de carga de 180 mg, se observa la misma inhibición de la agregación plaquetaria que se logra a las 8 horas de administrada una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg.

Los autores recuerdan que el ticagrelor suprime la recaptación de adenosina por los glóbulos rojos, un efecto que explicaría la disnea y la bradicardia que presentaron algunos enfermos tratados con este fármaco.

La hemorragia relacionada con la CABG ha sido un aspecto de especial preocupación en relación con el uso de clopidogrel y prasugrel, este último asociado con 4.7 veces más riesgo de este tipo de sangrado. En el presente estudio, el riesgo de hemorragia mayor no vinculada a la CABG fue mayor, pero de manera no significativa, en tanto que la probabilidad de hemorragia relacionada con la CABG fue inferior en los pacientes asignados a ticagrelor, en comparación con los enfermos que recibieron clopidogrel.

Según los resultados obtenidos pudo estimarse que el tratamiento con ticagrelor, en lugar de clopidogrel, evitaría 11 defunciones, 13 IAM y 6 trombosis del stent por cada 1 000 pacientes por año. En conjunto, los hallazgos sugieren que el tratamiento con ticagrelor sería particularmente útil en los pacientes con SCA. 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología