Potencial e Indicaciones Terapéuticas del Glucagón

• TITULO : Potencial e Indicaciones Terapéuticas del Glucagón
• AUTOR : Marroqui L, Alonso-Magdalena P, Quesada I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Nutrient Regulation of Glucagon Secretion: Involvement in Metabolism and Diabetes
• CITA : Nutrition Research Reviews 27(1): 48-62, Jun 2014
• MICRO : El glucagón es una hormona hiperglucemiante que interviene en el control de la homeostasis glucídica al actuar a nivel hepático. Su acción es opuesta frente a la insulina y resulta importante en presencia de hipoglucemia, ayuno e inanición. Esta hormona puede tener un papel terapéutico en ciertas enfermedades metabólicas, como la obesidad y la diabetes.

 

Introducción y objetivos

Los islotes de Langerhans constituyen la porción endocrina del páncreas y controlan la homeostasis de la glucosa. Están formados por diferentes tipos de células, principalmente las células alfa y las beta, encargadas de liberar glucagón e insulina, respectivamente. Ambos tipos celulares están comunicados por mecanismos de interacción paracrina, entre otros. Además, la irrigación de los islotes permite detectar el nivel circulante de nutrientes y moléculas de señalización y desencadenar las respuestas secretorias necesarias para mantener la homeostasis. A esto se suman la inervación simpática y parasimpática de las células alfa, que contribuyen a las respuestas secretorias. Puede afirmarse que los nutrientes tienen un papel principal en la modulación de la capacidad secretoria de las células de los islotes pancreáticos.

Uno de los factores que influye en mayor medida sobre la secreción de insulina y glucagón es la glucemia. Mientras que los niveles elevados de glucosa en plasma aumentan la actividad de las células beta, la hipoglucemia activa a las células alfa para liberar glucagón y retornar a los valores basales. El efecto final de la insulina y el glucagón dependerá de la proporción de hormona circulante. Estos mecanismos se encuentran afectados en presencia de diabetes. Si bien se reconoce la importancia de la secreción de glucagón, la información disponible hasta el momento sobre la función de las células alfa es limitada. No obstante, durante los últimos años se llevaron a cabo estudios que permitieron obtener datos de interés al respecto.

La presente investigación fue realizada con el objetivo de evaluar la información disponible sobre la biología de las células alfa pancreáticas y la modulación de la secreción y de la acción del glucagón.

 

Regulación de las células alfa del páncreas por parte de los nutrientes

Los nutrientes tienen un papel regulador principal de la actividad de las células alfa del páncreas. La glucosa plasmática es uno de los estímulos principales que modulan la secreción de glucagón. Mientras que el aumento del nivel de glucosa disminuye la secreción de la hormona, la disminución de dicho nivel tiene el efecto contrario. Ante la reducción de los niveles plasmáticos de glucosa, se observan potenciales de acción en las células alfa que desencadenan señales intracelulares mediadas por el calcio, con la consiguiente liberación de glucagón. En cambio, la hiperglucemia inhibe la actividad de estas células. Entre los factores de regulación de la glucemia se destacan los mecanismos intracelulares. Según la información disponible, existen mecanismos relacionados con la actividad de los canales de potasio dependientes de ATP que modulan la secreción de glucagón por parte de las células alfa. Además, la secreción de glucagón dependería del equilibrio entre los efectos directos y paracrinos o indirectos de la glucosa. Entre las moléculas implicadas en la capacidad de las células alfa para detectar el nivel plasmático de glucosa, se menciona la proteína quinasa activada por AMP y el gen reloj Rev-erb.

Los aminoácidos son moduladores importantes de la actividad secretora de las células alfa. La arginina, la glutamina y la alanina son estimuladores de la liberación de glucagón, en tanto que la leucina o la lisina contribuyen en menor medida con dicho mecanismo. En este caso, la función de los aminoácidos es prevenir la hipoglucemia, ya que estimulan la secreción de insulina. En un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y en individuos sanos, se halló que la glicina es el aminoácido que estimula en mayor medida la liberación de glucagón al unirse a un receptor específico y favorecer el influjo de calcio hacia la célula. En cambio, otros aminoácidos como la isoleucina, pueden inhibir la liberación de glucagón. Es decir, el efecto depende del tipo y de la concentración de los aminoácidos.

La modulación de la liberación de glucagón por parte de los ácidos grasos depende de la longitud de la cadena, la configuración espacial, el nivel de saturación y el tiempo de incubación. Por ejemplo, la exposición de las células alfa del páncreas a los ácidos grasos a corto plazo estimula la liberación de glucagón mediante el aumento del influjo de calcio y la disminución de la acción paracrina de la somatostatina. Los ácidos linoleico y oleico también aumentan la secreción de glucagón luego de unirse a un receptor acoplado a la proteína G. El cultivo a largo plazo de clones de células alfa con palmitato se asoció con un aumento de la liberación de glucagón mediado por la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno. En cambio, la incubación a largo plazo con insulina y ácidos grasos anuló el efecto inhibitorio de la insulina sobre la secreción de glucagón, debido a un mecanismo de resistencia inducido por el palmitato. De acuerdo con la información obtenida en diferentes estudios, es posible indicar que el aumento crónico del nivel de ácidos grasos contribuye con la desregulación de las células alfa en presencia de diabetes tipo 2.

Las células alfa del páncreas también son sensibles a la acción de las vitaminas. Por ejemplo, la disminución del nivel de vitamina D3 se asoció con un aumento del nivel de glucagón. En cambio, el déficit de vitamina A se vinculó con una reducción de la secreción de glucagón. Más allá de la acción de los nutrientes, la regulación de las células alfa del páncreas tiene lugar a otros niveles, como el neural, el autocrino, el paracrino y el endocrino.

 

Acciones del glucagón sobre el metabolismo de los nutrientes

El gen que codifica para el preproglucagón es regulado por el estado nutricional. La transcripción del gen resulta en la producción de un péptido que es procesado para generar glucagón, el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el GLP-2. En las células alfa, dicho procesamiento es llevado a cabo por la prohormona convertasa tipo 2. El efecto inhibitorio de la glucosa sobre la expresión del gen que codifica para el glucagón tiene lugar en las células alfa mediante la activación de vías de señalización integradas por la fosfatidil inositol quinasa y la proteína quinasa B. Los lípidos también modulan la expresión del gen que codifica para el glucagón, al igual que los aminoácidos, aunque no se cuenta con información suficiente sobre los mecanismos implicados en dicha regulación.

Los receptores de glucagón se encuentran acoplados a la proteína G, cuya estimulación resulta en la activación de la adenilato ciclasa y de la proteína quinasa A. No obstante, el glucagón también puede activar otras vías como la de la fosfolipasa C y el fosfatidil inositol y generar la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares. La expresión de receptores de glucagón tiene lugar principalmente a nivel de las células beta del páncreas, aunque se observa en diferentes tipos de células. Según lo observado en animales de experimentación, el déficit de receptores de glucagón se asocia con hiperplasia de las células alfa del páncreas, hiperglucagonemia e hipoglucemia leve, entre otras alteraciones fenotípicas.

El blanco de acción principal del glucagón es el hígado, donde estimula la gluconeogénesis y la glucogenolisis, y disminuye la glucogénesis y la glicólisis. Como consecuencia, el glucagón contribuye con el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Si bien los receptores de glucagón son selectivos para esta hormona, también pueden unirse a péptidos relacionados con el glucagón. El glucagón aumenta el nivel de las enzimas implicadas en la gluconeogénesis, como la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Además, el glucagón modula la síntesis y la lisis del glucógeno mediante la fosforilación de las enzimas glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa. El glucagón también interviene en el metabolismo lipídico hepático, donde tiene un efecto hipolipemiante. Esto resulta en la disminución de los niveles plasmáticos y hepáticos de triglicéridos y colesterol y en el aumento de la oxidación de los ácidos grasos. Finalmente, el glucagón puede estimular la captación hepática de aminoácidos. En coincidencia, existe una asociación entre la hiperglucagonemia y la hipoaminoacidemia, especialmente vinculada con los aminoácidos implicados en la gluconeogénesis como la alanina, la glicina y la prolina.

El glucagón puede afectar la ingesta de alimentos y regular el peso y el consumo de energía, aunque hasta el momento se desconocen los mecanismos precisos implicados en dicho efecto. Se propuso que la hormona podría actuar en forma directa sobre las neuronas hipotalámicas y a nivel periférico sobre el sistema parasimpático para ejercer un efecto anorexígeno y promover la saciedad. Esto se observó en animales de experimentación y en estudios clínicos. Otro mecanismo de acción propuesto es la supresión de la actividad de la hormona orexígena grelina, a través del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. El glucagón también tiene un efecto termogénico que aumenta el gasto de energía corporal, además de inducir la pérdida de peso y grasa corporal y disminuir los niveles de colesterol. En consecuencia, el glucagón puede ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes obesos.

 

Glucagón y diabetes

El glucagón se encuentra implicado en la fisiopatología de la diabetes mellitus. Los pacientes diabéticos generalmente presentan un aumento del nivel de glucagón durante los períodos de ayuno y posprandiales. En presencia de secreción insuficiente o resistencia a la insulina, el glucagón aumenta la liberación de glucosa a nivel hepático y contribuye con la hiperglucemia. Además, la diabetes se asocia con la afectación de la función de las células alfa del páncreas, en respuesta a los cambios del nivel de la glucemia. Como resultado se observa la exacerbación de la hiperglucemia posprandial. Es posible que este efecto se deba a la falta de sensibilidad de las células alfa a la acción paracrina de la insulina y a los niveles elevados de la glucemia.

Un hallazgo importante en presencia de diabetes es la falta de respuesta de las células alfa a la hipoglucemia. Esto es especialmente importante en pacientes que reciben tratamiento con insulina y se asocia con un aumento de los índices de morbimortalidad. A pesar de lo antedicho, la diabetes se vinculó con un aumento de la cantidad de células alfa y del nivel circulante de glucagón. Una consecuencia de la hiperglucagonemia observada en pacientes diabéticos es la hipoaminoacidemia y el aumento de la producción de cuerpos cetónicos.

Esto último permite suponer que la inhibición de la acción del glucagón puede ser beneficiosa en pacientes diabéticos. No obstante, esto puede aumentar el riesgo de esteatosis hepática ante el consumo de una dieta rica en grasas y la aparición de tumores de células exocrinas y endocrinas. Según los resultados de diferentes estudios, la aplicación de estrategias terapéuticas que combinan la activación del glucagón y de los receptores GLP-1 puede ser de utilidad para los pacientes con obesidad y diabetes. Otra estrategia con potencial terapéutico es la modulación de la secreción de glucagón mediante la administración de GLP-1 o sus agonistas, como por ejemplo la exenatida. Es necesario contar con información adicional para obtener resultados concluyentes al respecto.

 

Conclusión

El glucagón es una hormona hiperglucemiante que interviene en el control de la homeostasis glucídica al actuar a nivel hepático. Su acción es opuesta frente a la insulina y resulta importante en presencia de hipoglucemia, ayuno e inanición. Más allá del metabolismo de la glucosa, el glucagón contribuye con la regulación del metabolismo lipídico y proteico. Hasta el momento no se conocen con precisión los mecanismos implicados en la modulación de la acción del glucagón. No obstante, existe un interés creciente sobre el funcionamiento de las células alfa del páncreas y el glucagón. Esta información puede ser de utilidad para implementar nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes con obesidad, diabetes y otros trastornos metabólicos.  

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología