Revisión de la Combinación de Naltrexona y Bupropión

• TITULO : Revisión de la Combinación de Naltrexona y Bupropión
• AUTOR : Mercer S
• TITULO ORIGINAL : ACS Chemical Neuroscience Molecule Spotlight on Contrave
• CITA : ACS Chemical Neuroscience 2(9): 484-486, Sep 2011
• MICRO : El tratamiento con 32 mg de naltrexona y 360 mg de bupropión es eficaz para la pérdida de peso y se asocia con resultados estadísticamente significativos y relevantes en el aspecto clínico en cuanto a parámetros cardiometabólicos, presión arterial, control de la glucemia y mejoría de la calidad de vida. Esta combinación fue bien tolerada y los efectos adversos fueron congruentes con el perfil de seguridad establecido para ambos fármacos.

 

Introducción

Se ha diseñado una combinación de naltrexona y bupropión como tratamiento potencialmente útil para la obesidad, tanto para la pérdida de peso como para su mantenimiento, en conjunto con modificaciones en el estilo de vida. Esta asociación está indicada en individuos con obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m²) o sobrepeso (IMC > 27 kg/m²) que presenten comorbilidades relacionadas con el peso, como diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia o hipertensión arterial. El National Institute of Health (NIH) estadounidense informó en 2007 que aproximadamente el 68% de los adultos en ese país era obeso o presentaba sobrepeso y se estimó que el costo que la obesidad representaba en los EE.UU. en 2008 era de 147 mil millones de dólares.

La obesidad se asocia con diversas comorbilidades, como diabetes, enfermedad caridovascular, dislipidemia, hipertensión arterial, accidente cerebrovascular, cáncer y depresión. Según el NIH, el objetivo inicial de la terapia para la pérdida de peso debe ser reducir el peso corporal en aproximadamente 10% con respecto a los valores iniciales. Lamentablemente, las medidas farmacológicas aprobadas en la actualidad se asocian con < 5% de pérdida de peso y muchas veces son mal toleradas, por lo que la cirugía bariátrica sigue siendo el único tratamiento eficaz para la obesidad, a pesar de ser un método invasivo. Este problema ha llevado a la investigación de terapias combinadas de fármacos, como la de naltrexona y bupropión, para cubrir potencialmente la necesidad de que la pérdida de peso > 10% se mantenga en el tiempo.

 

Naltrexona y bupropión

La naltrexona y el bupropión son fármacos bien conocidos, que han sido administrados a 1 millón y 50 millones de pacientes, respectivamente, a nivel mundial. La monoterapia con naltrexona fue aprobada para el tratamiento de la adicción a opioides en 1984 y para la de alcohol, en 1995. La monoterapia con bupropión se aprobó para el tratamiento de la depresión en 1985, en tanto que en 1997 se aprobó para el cese del tabaquismo. El laboratorio que diseñó la combinación de estos fármacos solicitó la autorización de dos formulaciones: 4 mg de naltrexona y 90 mg de bupropión u 8 mg y 90 mg, respectivamente, en ambos casos con preparados de liberación sostenida. Se propuso que este fármaco sea administrado con un esquema de dos comprimidos simultáneos, dos veces por día, por vía oral (16 mg y 360 mg de naltrexona y bupropión, respectivamente, o 32 mg y 360 mg, respectivamente). Al iniciar el tratamiento, la dosis debe aumentar progresivamente: de un comprimido diario la primera semana, a dos la segunda y a tres la tercera y, finalmente, cuatro al inicio de la cuarta semana.

El bupropión es un inhibidor de la recaptación de catecolaminas, en tanto que la naltrexona es un antagonista de los receptores opioides µ; ambos mecanismos farmacológicos fueron evaluados previamente para el tratamiento de la obesidad. El primer compuesto se asoció con pérdida leve de peso en ensayos clínicos, tanto en individuos con depresión mayor como en quienes tenían obesidad. El bupropión estimula las neuronas hipotalámicas que generan proopiomelanocortina (POMC) para que liberen hormona estimulante de melanocitos alfa (HEMA), lo que a su vez se une a los receptores de melanocortina 4. Esta unión desencadena una sucesión de reacciones que provocan la reducción de la captación y mayor gasto de energía. Cuando se libera HEMA, las neuronas POMC a la vez secretan endorfina beta, un agonista endógeno de los receptores opioides µ, y esta hormona provoca retroalimentación negativa sobre las neuronas POMC, lo que se asocia con reducción de la liberación de HEMA. Se estima que el bloqueo de este circuito de retroalimentación negativa mediante la naltrexona facilita la activación más potente y de mayor duración de las neuronas POMC, lo que amplifica su efecto sobre el balance energético. Como resultado, la administración conjunta de bupropión y naltrexona produce un mayor efecto, sinérgico, sobre la secreción de las neuronas POMC que el uso de cualquiera de estos fármacos utilizados individualmente.

En 4 ensayos clínicos (NB-301, NB-302, NB-303 y NB-304) aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, en fase III y con una duración de 56 semanas se evaluó la eficacia de la combinación de bupropión y naltrexona en pacientes con obesidad o sobrepeso. En 3 de estos estudios (NB-301, NB-302 y NB-303) se incluyeron pacientes con obesidad no complicada o individuos con obesidad o sobrepeso que presentaran hipertensión controlada, dislipidemia o ambas. Por otro lado, en el estudio NB-304 se incluyeron pacientes obesos o con sobrepeso que presentaran diabetes tipo 2. En el ensayo NB-301 se investigaron las dos dosis de la combinación de fármacos descriptas previamente y se probó el abandono de la medicación súbito contra el paulatino. En los otros tres estudios, la dosis evaluada fue la mayor. En el estudio NB-303, los pacientes sin reducción o mantenimiento de al menos 5% en el peso entre las semanas 28 y 44 (con respecto a los valores iniciales) fueron aleatorizados nuevamente para continuar con la dosis de 32 mg de naltrexona o bien recibir 48 mg de este fármaco, además de los 360 mg de bupropión, con el fin de estimar si el aumento de la dosis se asociaba con mayor reducción de peso. En este estudio, además, se evaluaron dos esquemas de aumento de dosis diferentes (en 3 semanas o en 4). En el estudio NB-302, los pacientes fueron sometidos a un programa de cambios intensivos en el estilo de vida, que incluyó sesiones regulares de terapia de grupo, uso de registros de alimentos, dieta y ejercicio.

Los cuatro estudios demostraron pérdida de peso estadísticamente significativa y clínicamente relevante tras 56 semanas de tratamiento con 32 mg de naltrexona y 360 mg de bupropión, en comparación con placebo. En el estudio NB-301, la pérdida de peso con respecto a los valores basales y la proporción de individuos con al menos 5% de pérdida de peso fue de -4.8% y 48.0%, respectivamente, en tanto que en el ensayo NB-303 estos porcentajes fueron -5.2% y 50.5%, en igual orden. En el estudio NB-302, la pérdida de peso fue, en promedio, mayor, tanto en el grupo tratado con la combinación como en quienes recibieron placebo, probablemente por las modificaciones conductuales; se observó pérdida de peso > 5% en 66.4% de los individuos del primer grupo, en comparación con 42.5% en el segundo. Por otro lado, en los otros estudios, en promedio, en 17.5% de los individuos de los grupos placebo se observó reducción de peso de al menos 5% con respecto a los valores iniciales. En el estudio NB-304, en los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con la combinación se observó poco impacto de la reducción del peso con respecto al valor basal, de -3.3%, si bien más pacientes tratados presentaron reducciones > 5%, en comparación con placebo (44.5% contra 18.9%, respectivamente).

En los cuatro estudios, el promedio de la reducción de peso en sujetos que recibieron la combinación fue de 5 a 9 kg, y los resultados indicaron que el tratamiento con 32 mg de naltrexona y 360 mg de bupropión fue eficaz para el descenso de peso y se asoció con resultados estadísticamente significativos y relevantes en el aspecto clínico en cuanto a parámetros cardiometabólicos (circunferencia de la cintura, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos), presión arterial y control de la glucemia. Además, los pacientes tratados con esta combinación informaron mejoría en su calidad de vida, especialmente por el aspecto físico y la autoestima.

El uso de la combinación de naltrexona y bupropión, en general, fue bien tolerado, y los hallazgos fueron congruentes con el perfil de seguridad ya establecido de estos fármacos. Algunos efectos adversos frecuentes fueron las náuseas (31.8% en el grupo tratado y 6.7% en quienes recibieron placebo) y los vómitos (9.9% y 2.9%, en igual orden), de gravedad leve a moderada, en general autolimitados y en fases tempranas del tratamiento. Al inicio de la terapia se observó, en forma transitoria, aumento de la presión arterial, de aproximadamente 1 mm Hg, y de la frecuencia cardíaca (efectos hemodinámicos del bupropión, que cedieron en pacientes que respondieron al tratamiento, por la pérdida de peso). Ocasionalmente se observaron convulsiones (por el bupropión), sin mayor riesgo de suicidio o depresión, ni hepatotoxicidad o prolongación del segmento QTc, y riesgos habituales de efectos cardíacos, como accidente cerebrovascular o infarto de miocardio. Actualmente se encuentra en estudio el perfil de seguridad cardiovascular de esta combinación, por pedido de la Food and Drug Administration estadounidense.

 

Conclusiones

Los resultados del presente estudio indicaron que el tratamiento con 32 mg de naltrexona y 360 mg de bupropión es eficaz para la pérdida de peso y se asocia con resultados estadísticamente significativos y relevantes en el aspecto clínico en cuanto a parámetros cardiometabólicos, presión arterial y control de la glucemia, además de mejorar la calidad de vida. Este tratamiento, en general, fue bien tolerado, y los efectos adversos fueron congruentes con el perfil ya establecido de la naltrexona y el bupropión.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica