Actualización sobre la Farmacología de los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4

• TITULO : Actualización sobre la Farmacología de los Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4
• AUTOR : Baetta R, Corsini A
• TITULO ORIGINAL : Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences
• CITA : Drugs 71(11):1441-1467, 2011
• MICRO : Aunque todos los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 se asocian con acción hipoglucemiante, se reconocen diferencias entre cada fármaco. Se requieren más estudios para definir de forma individual la seguridad y la eficacia de estas drogas, así como su efecto sobre la función de las células beta y el pronóstico cardiovascular.

 

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva y crónica que requiere un tratamiento continuo para evitar las complicaciones agudas y reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo, con especial énfasis en los eventos cardiovasculares. El objetivo principal del tratamiento consiste en lograr niveles de glucemia similares a los informados en sujetos sin diabetes, con una concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) inferior al 7%. De acuerdo con datos epidemiológicos, sólo el 13.2% de los pacientes diabéticos alcanza las metas previstas para el control de la glucemia, los lípidos y la presión arterial. En función de la elevada prevalencia de diabetes y sus afecciones comórbidas y de los efectos adversos de los antidiabéticos de uso habitual (aumento de peso, hipoglucemia), se destaca la necesidad de nuevos tratamientos con mejores niveles de tolerabilidad y aceptabilidad.

Entre los productos de aparición reciente se señalan las terapias basadas en las incretinas, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Estos fármacos incrementan la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta y reducen la liberación de glucagón de las células alfa, ya sea mediante el aumento de la concentración endógena de GLP-1 (inhibidores de la DPP-4) o bien por la simulación de los efectos glucorreguladores del GLP-1 endógeno (agonistas del receptor). Mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida) se indican por vía subcutánea, los inhibidores de la DPP-4 se administran por vía oral.

En esta revisión se propuso una comparación actualizada de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las propiedades de los inhibidores de la DPP-4, con hincapié en las diferencias de potencial interés para la práctica clínica.

 

Biología de la DPP-4

La DDP-4 (también reconocida como el marcador de superficie CD26 de los linfocitos) es un glucoproteína con función de aminopeptidasa que es expresada por múltiples tejidos. Se identifica, además, una forma soluble plasmática que conserva actividad enzimática. La DDP-4 actúa en especial mediante la liberación de dipéptidos a partir del extremo N-terminal de proteínas y oligopéptidos que incluyen alanina o prolina en la penúltima posición. Tanto el GLP-1 como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa se consideran sustratos de la DDP-4 en los seres humanos. Ambas hormonas se liberan en respuesta a la ingesta de alimentos y estimulan la secreción de insulina dependiente de la glucosa; por consiguiente, se las considera factores relevantes de la homeostasis normal. Asimismo, estas incretinas tienen efectos beneficiosos directos sobre las células beta, en relación con su crecimiento, diferenciación, proliferación y supervivencia. La inhibición de la DDP-4 evita la degradación de las incretinas y prolonga su acción.

Los inhibidores de la DDP-4 (sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina) son antagonistas potentes de esta enzima en concentraciones nanomolares. Actúan mediante la inhibición reversible y competitiva con el sitio activo de la DPP-4. Pese a su mecanismo común de acción, los inhibidores de la DDP-4 se caracterizan por sus diferencias estructurales acentuadas.

 

Farmacodinamia y farmacocinética

En dosis terapéuticas, los inhibidores de la DDP-4 reducen la actividad plasmática de esta enzima en un 70% a 90%. Con la excepción de vildagliptina, el perfil de inhibición de la DPP-4 permite la administración de una única dosis diaria de estos fármacos. Se ha demostrado, además, que la metformina puede incrementar los niveles circulantes de las incretinas por un mecanismo de acción diferente de la inhibición de la DDP-4. Por consiguiente, este antidiabético para administración oral se asocia con el incremento adicional de los niveles activos de GLP-1 en individuos sanos que reciben una asociación de metformina y sitagliptina.

Se destaca que las propiedades farmacocinéticas de estos fármacos son variables en relación con las diferencias estructurales. Todos los inhibidores de la DDP-4 se absorben después de la administración oral y permiten alcanzar niveles plasmáticos máximos antes de las 4 horas. El área bajo la curva de concentración en función del tiempo se incrementa de acuerdo con la dosis para sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina. Para estos fármacos se verifica un reducido efecto de metabolismo de primer paso y una tasa elevada de absorción que no depende del consumo de alimentos.

Todos los inhibidores de la DDP-4, con la excepción de linagliptina, se unen en forma escasa o nula con las proteínas plasmáticas. Estos fármacos no son sustratos del sistema enzimático citocromo P450, con la excepción de saxagliptina, cuya vía metabólica principal consiste en la acción de las isoenzimas CYP3A4/5. Asimismo, los inhibidores de la DDP-4 no son inductores o inhibidores del citocromo P450. Salvo el metabolito principal de saxagliptina, los productos de degradación de estos fármacos carecen de actividad farmacológica. Mientras que sitagliptina sólo es metabolizada en un 16%, vildagliptina se elimina por hidrólisis a metabolitos inactivos.

La eliminación renal representa la principal vía de excreción de todos los inhibidores de la DDP-4, salvo linagliptina, que es eliminada por vía biliar. La vida media de la mayor parte de estos fármacos permite la administración de una única dosis diaria, con la excepción de vildaglptina. Si bien la vida media de saxagliptina también se considera reducida, la presencia de un metabolito con actividad farmacológica permite prolongar el efecto del fármaco.

La farmacocinética de los inhibidores de la DDP-4 no parece modificarse en función de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y la raza. Por otra parte, la insuficiencia hepática moderada no se asocia con variaciones en el perfil farmacocinético de sitaglitpina, saxaglitpina y alogliptina. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se propone la reducción de la dosis de alogliptina, saxagliptina y sitagliptina, mientras que se sugiere evitar la administración de vildagliptina en esta población.

 

Eficacia clínica

El efecto hipoglucemiante de los inhibidores de la DDP-4 ha sido demostrado en ensayos controlados y aleatorizados. En un metanálisis reciente se ha señalado que los inhibidores de la DDP-4 disminuyen en forma significativa los niveles de HbA_1c en comparación con placebo; esta eficacia parece similar ante la monoterapia o el uso en tratamientos combinados. Asimismo, esta reducción de la HbA_1c se verificó tanto a corto como a largo plazo y no se modificó en función del tiempo de evolución de la diabetes o de la concentración inicial de este biomarcador. Si bien los datos de comparación con fármacos activos fueron limitados, se reconoció que el control metabólico mediado por los inhibidores de la DDP-4 era semejante al descrito para el uso de tiazolidindionas, aunque resultaba levemente inferior al logrado con la administración de metformina. En cambio, la reducción de la HbA_1c obtenida con la terapia con inhibidores de la DDP-4 fue similar a la comprobada para las sulfonilureas, en el contexto de un menor riesgo de hipoglucemia y un mejor efecto sobre el peso corporal.

Se advierte que el potencial efecto protector de los inhibidores de la DDP-4 sobre la función de los islotes pancreáticos, así como la capacidad de estos fármacos para prevenir o desacelerar la progresión a la diabetes tipo 2, no ha sido definido con precisión, por lo que estas acciones deben confirmarse en estudios futuros. De igual modo, los probables efectos beneficiosos de estos fármacos sobre los lípidos plasmáticos y la presión arterial, tanto en forma individual como en relación con los inhibidores de la DPP-4 en general, requieren de mayor investigación.

 

Seguridad

De acuerdo con la información disponible, los inhibidores de la DPP-4 constituyen un grupo de fármacos asociado con un perfil adecuado de tolerabilidad y seguridad, con escasa incidencia de efectos adversos, que se consideran leves a moderados. Estos productos se asocian con muy bajo riesgo de hipoglucemia, como consecuencia de que su efecto depende de los niveles de glucemia. Asimismo, se destacan por su repercusión neutra sobre el peso corporal, a diferencia de otros fármacos vinculados con incremento ponderal, como las sulfonilureas y las tiazolidindionas. No se describen diferencias relevantes entre los distintos productos en forma individual. El mayor riesgo de infecciones señalado en metanálisis de trabajos en los que se administró sitagliptina o vildagliptina no fue corroborado en análisis de seguridad de datos combinados de distintos ensayos. Se advierte que, en algunos casos clínicos, se han informado eventos de pancreatitis vinculados con el inicio de la terapia con sitagliptina; de todos modos, en diversos modelos de análisis combinados de datos preclínicos y clínicos no fue posible demostrar una correlación entre este tratamiento y un mayor riesgo de pancreatitis. En este sentido, se reconoce la importancia del control posterior a la comercialización para definir los riesgos y los beneficios de la terapia con cada inhibidor de la DPP-4.

De acuerdo con la información disponible, no se proponen ajustes en la dosificación de estos fármacos en los pacientes de edad avanzada. Se admite la escasa disponibilidad de datos clínicos para los sujetos mayores de 75 años, por lo que se sugiere precaución en estos casos.

 

Conclusiones

Aunque todos los inhibidores de la DPP-4 se asocian con acción hipoglucemiante, se reconocen diferencias entre cada fármaco individual. Además de su efecto beneficioso sobre el metabolismo de la glucosa, los inhibidores de la DPP-4 presentan efectos diferenciales sobre los lípidos plasmáticos que podrían resultar relevantes en los individuos con diabetes tipo 2. Asimismo, se requieren más estudios para estimar la actividad de los inhibidores de la DPP-4 sobre marcadores subclínicos (espesor miointimal carotídeo) o clínicos (morbimortalidad por causa cardiovascular) relacionados con la aterosclerosis. Los autores destacan la necesidad de nuevos estudios aleatorizados, en fase III, para definir la seguridad y la eficacia de los inhibidores de la DPP-4, así como su efecto sobre la función de las células beta y su repercusión sobre el pronóstico cardiovascular.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología