La Vildagliptina no Compromete la Liberación de Glucagón durante la Hipoglucemia en los Enfermos con Diabetes Tipo 1

• TITULO : La Vildagliptina no Compromete la Liberación de Glucagón durante la Hipoglucemia en los Enfermos con Diabetes Tipo 1
• AUTOR : Farngren J, Persson M, Ahren B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vildagliptin Reduces Glucagon during Hyperglycemia and Sustains Glucagon Countrregulation during Hypoglycemia in Type 1 Diabetes
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(10):3799-3806, Oct 2012
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 1, el tratamiento con vildagliptina inhibe la secreción de glucagón durante la hiperglucemia, sin comprometer la liberación de glucagón en respuesta a la hipoglucemia.

 

Introducción

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) mejoran la función de las células de los islotes pancreáticos y aumentan la secreción de insulina dependiente de la glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón durante la hiperglucemia, en tanto que el GIP aumenta la síntesis de glucagón en el contexto de la hipoglucemia. La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), involucrada en la degradación de ambos péptidos; por lo tanto, el fármaco prolonga el aumento de los niveles de GLP-1 y GIP, vinculado con la ingesta.

La vildagliptina, aisladamente o en combinación con metformina, tiazolidindionas y sulfonilureas, mejora considerablemente el control de la glucemia en los enfermos con diabetes tipo 2; los efectos son esencialmente atribuibles a la mayor secreción de insulina y a la menor liberación de glucagón durante la hiperglucemia. Estos mecanismos también explican el riesgo bajo de hipoglucemia asociado con el tratamiento con vildagliptina.

En los enfermos con diabetes tipo 1, el aumento relativo del glucagón y la deficiencia de insulina contribuyen a la hiperglucemia; por lo tanto, el agregado de incretinas a la terapia con insulina podría ser especialmente útil al reducir los niveles de glucagón. De hecho, en un estudio previo en pacientes con diabetes tipo 1, la vildagliptina redujo la concentración de glucagón luego de la ingesta. Sin embargo, añaden los autores, para que la vildagliptina pueda ser útil en los enfermos con diabetes tipo 1, debe demostrarse que el fármaco no compromete la síntesis de glucagón en el contexto de la hipoglucemia.

El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de la vildagliptina sobre los niveles del glucagón luego de una comida de prueba destinada a aumentar los niveles de las incretinas, seguida de pinzamiento hipoglucémico (a 2.5 mmol/l) después de cuatro semanas de tratamiento, en enfermos con diabetes tipo 1.

 

Diseño de la investigación

El estudio controlado con placebo, a doble ciego, aleatorizado y cruzado se llevó a cabo en un único centro; fueron reclutados 28 pacientes con diabetes tipo 1. Los participantes fueron tratados con 50 mg de vildagliptina dos veces por día o placebo en combinación con insulina durante cuatro semanas; la segunda fase se llevó a cabo al mes de completada la primera. Al día 28 de cada una de las secuencias de tratamiento, los enfermos recibieron una comida de 500 kcal y, posteriormente, fueron sometidos a pinzamiento hiperinsulinémico hipoglucémico a 2.5 mmol/l.

La investigación abarcó hombres y mujeres de 18 años o más, con diabetes tipo 1 de 2 a 20 años de evolución; los participantes debían presentar niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) de 48 a 68 mmol/mol (6.5% a 8.5%). Se excluyeron los enfermos con infecciones agudas en el transcurso de las cuatro semanas previas al estudio y los pacientes con hipoglucemia grave en los 15 días anteriores, entre otros criterios de exclusión.

Luego de la comida de prueba (total de 500 kcal), los enfermos fueron sometidos al pinzamiento hipoglucémico hiperinsulinémico (niveles de glucosa de 2.5 mmol/l). Desde 20 minutos antes de la ingesta y hasta 120 minutos después se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles séricos de glucosa, glucagón y GLP-1 intacto.

El pinzamiento hipoglucémico consistió en la infusión continua de insulina desde 600 pmol/m² min durante los primeros 4 minutos, con reducciones progresivas hasta llegar a 300 pmol/m² min luego de los 10 minutos. Simultáneamente, se infundió glucosa al 20% de modo tal de mantener una concentración plasmática de 2.5 mmol/l. A los 75 minutos se interrumpió la infusión de insulina. Se tomaron muestras de sangre a los 135, 150, 165, 180 y 195 minutos del pinzamiento para la determinación de los niveles séricos de glucosa, glucagón, polipéptido pancreático (PP), epinefrina, norepinefrina y cortisol. Se calculó el área bajo la curva (ABC) para la glucosa, el glucagón y el GLP-1. Las comparaciones entre las fases de tratamiento se realizaron con pruebas de la t.

 

Resultados

Veintinueve pacientes participaron en las secuencias de vildagliptina seguida de placebo y la de placebo seguido de vildagliptina. Catorce enfermos de cada grupo completaron ambas fases. Todos los sujetos eran de origen caucásico; la muestra incluyó predominantemente varones.

Después del tratamiento con vildagliptina, los niveles de la glucosa fueron más bajos durante la comida de prueba. El ABC_glucosa a los 120 minutos fue de 1.21 ± 0.09 mmol/l minutos durante el tratamiento con vildagliptina en comparación con 1.39 ± 0.08 mmol/l minutos con placebo; la diferencia entre los grupos, sin embargo, no fue significativa (p = 0.175).

Los niveles de glucagón antes de la ingesta fueron de 19.6 ± 1.5 pmol/l con la vildagliptina y de 29.4 ± 1.4 pmol/l con el placebo (p = 0.557 para la diferencia). En todos los casos se registró un aumento de la concentración de glucagón luego de la ingesta; sin embargo, el incremento fue inferior después del tratamiento con vildagliptina, respecto de la fase de placebo. El ABC_glucagón a los 120 minutos fue de 2.4 ± 0.2 nmol/l minutos con la administración de vildagliptina, en comparación con 2.6 ± 0.2 mmol/l minutos con el placebo, es decir que se produjo una reducción de 9.1 ± 3.5% durante la terapia con vildagliptina (p = 0.022).

Los niveles de GLP-1 en ayunas fueron más altos después del tratamiento con vildagliptina (5.9 ± 0.8 pmol/l) respecto de la fase placebo (4.0 ± 0.5 pmol/l; p = 0.032 para la diferencia). La respuesta de GLP-1 a la ingesta fue más intensa y más prolongada luego de la terapia con vildagliptina, un fenómeno que se reflejó en un incremento importante del ABC_GLP-1 a los 120 minutos (291 ± 98 pmol/l minutos y 64 ± 27 pmol/l minutos con el placebo; p = 0.034 para la diferencia).

Durante el pinzamiento hipoglucémico no se registraron diferencias importantes en la glucemia entre las dos fases; tampoco se encontraron diferencias en la cantidad de glucosa que se debió infundir para mantener la hipoglucemia entre los 120 y 195 minutos. La concentración de glucagón, cortisol, norepinefrina, epinefrina y PP aumentó durante el experimento, durante ambas fases por igual. En cambio, los niveles de GLP-1 fueron ligeramente más altos durante el pinzamiento hipoglucémico luego de la administración de vildagliptina, respecto de la fase con placebo. En la hora posterior a la hipoglucemia, entre los 195 y 255 minutos, los niveles de la glucosa en sangre fueron más altos luego de la ingesta de placebo respecto de la vildagliptina; la concentración de la glucosa a los 255 minutos fue de 6.4 ± 0.3 mmol/l en la fase de terapia con vildagliptina y de 7.6 ± 0.6 mmol/l después del placebo (p = 0.047 para la diferencia entre ambos).

Durante las cuatro semanas de terapia con vildagliptina, la concentración promedio de la HbA_1c se redujo significativamente de 58.1 mmol/mol a 54.7 mmol/mol en tanto que no se observaron diferencias significativas luego de las cuatro semanas de recibir placebo; la diferencia entre los grupos fue de -3.4 ± 1 mmol/mol (p = 0.002). Durante el estudio, no se produjeron modificaciones importantes en la dosis de insulina.

El perfil de tolerabilidad fue semejante durante ambas fases de terapia; 16 enfermos presentaron 18 efectos adversos durante el tratamiento con vildagliptina y 16 pacientes tuvieron 16 efectos adversos al recibir placebo. Ningún participante debió interrumpir el protocolo en forma prematura por la aparición de efectos adversos.

 

Discusión

Los hallazgos del presente estudio indican que la terapia con vildagliptina durante cuatro semanas en enfermos con diabetes tipo 1 reduce los niveles de glucagón durante la ingesta pero no compromete la secreción de glucagón en situaciones de hipoglucemia.

Según los resultados de un estudio previo, la terapia basada en incretinas podría ser particularmente útil, en combinación con insulina, en los enfermos con diabetes tipo 1. De hecho, en una investigación, el agregado de liraglutida a la insulina se asoció con mejoras del control metabólico. Sin embargo, el principal objetivo del presente estudio fue confirmar que el agregado de vildagliptina no compromete la secreción compensatoria de glucagón durante la hipoglucemia, un mecanismo homeostático fundamental para evitar los episodios de hipoglucemia, una complicación que podría limitar considerablemente la utilidad de este abordaje terapéutico.

En el contexto del pinzamiento hipoglucémico, durante el cual los niveles de la glucemia se mantuvieron en 2.5 mmol/l durante 30 minutos, se constató un incremento de los niveles de glucagón, así como también de cortisol, norepinefrina, epinefrina y PP. Las respuestas fueron similares durante la fase de placebo y de vildagliptina, de modo tal que se confirmó la falta de efectos adversos del fármaco sobre estos mecanismos regulatorios. En un trabajo anterior en enfermos con diabetes tipo 2, la administración de vildagliptina inhibió la liberación de glucagón durante la hiperglucemia pero no afectó su producción en respuesta a la hipoglucemia. Las observaciones en conjunto, señalan los autores, sugieren que la vildagliptina ejerce efectos diferentes sobre la función de las células alfa del páncreas, según los niveles séricos de la glucosa.

El PP se considera un marcador de la actividad del sistema nervioso parasimpático, involucrado en la respuesta a la hipoglucemia. En el presente estudio, la concentración del PP aumentó durante la fase hipoglucémica experimental, de modo tal que la activación nerviosa autonómica no se comprometería con el tratamiento con inhibidores de la DPP-4.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que en los enfermos con diabetes tipo, la terapia con vildagliptina mejora la glucemia e inhibe la liberación de glucagón durante la ingesta; sin embargo, no evita la regulación mediada por el glucagón en la hipoglucemia. Los hallazgos justifican la realización de estudios futuros para establecer con precisión el posible papel terapéutico de la vildagliptina, en combinación con insulina, en los enfermos con diabetes tipo 1, ya que el fármaco no parece aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología