Efecto del Tratamiento de Reemplazo Hormonal en los Hombres Mayores Sanos sobre el Desempeño Físico.

• TITULO : Efecto del Tratamiento de Reemplazo Hormonal en los Hombres Mayores Sanos sobre el Desempeño Físico.
• AUTOR : Giannoulis G, Martin F, Sonksen P
• TITULO ORIGINAL : Hormone Replacement Therapy and Physical Function in Healthy Older Men. Time to Talk Hormones?
• CITA : Endocrine Reviews, 33(3):314-377, 2012
• MICRO : La reducción en la secreción de hormona de crecimiento y testosterona parece una característica inevitable del envejecimiento. Esto se asocia con pérdida de la masa magra, acumulación de grasa y pérdida de la fuerza y la motilidad.

Introducción

Las mejoras sanitarias y las condiciones sociales y de salud resultan en un aumento de la expectativa de vida. Se estima que, en los Estados Unidos, el porcentaje de personas mayores de 65 años se incrementará desde el 12% actual hasta casi el 20% en 2030. Esto resultará, en forma inevitable, en un aumento del número de hombres adultos mayores frágiles o minusválidos.

La minusvalía se define como la dificultad o la dependencia para llevar a cabo las actividades esenciales de la vida diaria. La fragilidad se reconoció como una entidad clínica y se describe como un estadio de disminución de las reservas fisiológicas asociado con un aumento del riesgo de minusvalía. En consecuencia, el fenotipo frágil se definió como un síndrome clínico en el cual se presentan tres o más de los siguientes criterios: pérdida de peso no intencional, cansancio, debilidad muscular, velocidad de caminata lenta y disminución de la actividad física.

El envejecimiento se asocia con un descenso progresivo en la masa muscular, la fuerza y la capacidad aeróbica frente al ejercicio. También, se nota un aumento de la masa grasa corporal. Aunque estos cambios pueden considerarse como fisiológicos, tienen efectos metabólicos perjudiciales. Contribuyen a la incidencia de fragilidad, alteraciones metabólicas y a la morbimortalidad cardiovascular en los hombres mayores.

Por lo tanto, la disminución en la masa y la fuerza muscular es un proceso universal del envejecimiento. Para este fenómeno se acuñó el término de «sarcopenia». Esta condición se relaciona con el riesgo de caídas, fracturas y un aumento en la mortalidad.

Se informó que el eje de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) y los niveles de testosterona (principalmente en su forma biodisponible) disminuyen con el envejecimiento. Esto sucede en forma tal que los hombres mayores podrían considerarse con una deficiencia parcial de GH y testosterona. Tanto la GH como la testosterona son agentes anabólicos potentes que promueven la retención de nitrógeno y la síntesis proteica. También, estimulan el aumento de la masa muscular y ósea.

La deficiencia absoluta de GH y el hipogonadismo producen alteraciones en la composición corporal en los hombres jóvenes. Estas afecciones se asocian con reducción de la densidad mineral ósea y de la fuerza y desempeño muscular. Todos estos cambios se asemejan a los sucedidos en los hombres de edad avanzada; el descenso de la GH y la testosterona que se vincula con el envejecimiento podría contribuir a estos aspectos deletéreos. El tratamiento de reemplazo hormonal con GH y testosterona en los sujetos con deficiencia de GH e hipogonadismo, respectivamente, mejora y revierte la mayoría de las alteraciones descriptas. Por lo tanto, es razonable considerar que la administración de GH y testosterona podría beneficiar a los hombres mayores.

El objetivo de la presente revisión fue discutir los datos disponibles para argumentar que se requiere la restauración del perfil hormonal anabólico para mejorar o preservar el desempeño físico en los hombres mayores. Se evaluaron críticamente los diferentes estudios que analizaron los efectos del tratamiento con GH y testosterona (solas o en combinación) en los hombres mayores sanos.

 

Antecedentes

El tejido esquelético disminuye notablemente con el envejecimiento. Este descenso comienza en la tercera década de la vida y se asocia con una disminución notable de la fuerza y la potencia muscular. Los cambios en el tejido muscular son tanto cualitativos como cuantitativos.

El envejecimiento se asocia con un descenso progresivo en la capacidad de ejercicio que sucede a pesar de la actividad física. Este proceso se acelera sucesivamente con cada década. Una posible explicación para esto es la acumulación del daño ocasionado por el estrés oxidativo. Se demostró que la abundancia del ADN mitocondrial y la producción de ATP disminuyen con la edad.

La adaptación del músculo al ejercicio comprende la acumulación de proteínas a nivel muscular, el aumento en la función de las mitocondrias y la proliferación de las células madre musculares. La IGF-1 estimula la acumulación de proteínas, y una variante de este factor, que se expresa localmente en respuesta al ejercicio, activa las células madre musculares. La testosterona aumenta la síntesis proteica a nivel muscular, estimula la proliferación de las células madre musculares e induce la miogénesis con una inhibición simultánea de la adipogénesis.

El envejecimiento se asocia con varios cambios en el sistema endocrino. La producción diaria de GH comienza a disminuir desde la tercera década de la vida en casi un 14% por cada década transcurrida. Se produce una disminución notable en la amplitud de los pulsos de GH, pero no en su frecuencia. Los niveles de IGF-1 disminuyen en forma paralela. El 30% de los adultos mayores podrían considerarse como deficientes de GH.

Además, en los hombres mayores se observa una disminución en la respuesta hipertrófica del músculo ante el entrenamiento, en comparación con los individuos jóvenes. En los sujetos mayores, durante el ejercicio físico intenso, aumentan los niveles de interleuquina 6. Esto podría inhibir el estímulo anabólico de la IGF-1 y hacer de esta estrategia un proceso catabólico más que anabólico. Esto podría explicar, al menos en parte, la incapacidad de los hombres mayores sanos (previamente sedentarios) de mantener un programa de ejercicio a largo plazo.

 

Asociaciones entre las manifestaciones clínicas del envejecimiento y el eje somatotrópico

Se identificaron receptores para la GH en casi todos los tejidos. La GH es la principal reguladora de la expresión de IGF-1. Además, la GH tiene efectos directos sobre muchos tejidos, como el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hueso, posiblemente al estimular la expresión local de IGF-1. Recientemente, se sugirió un papel específico de la IGF-1 circulante sobre los riñones, la próstata, el tamaño hepático y el hueso cortical. Esta acción no puede reemplazarse por la IGF-1 expresada en forma local.

El IGF-1 circula en plasma unida a proteínas fijadoras. La proteína fijadora 3 de IGF-1 es la principal transportadora de este factor en la sangre y forma un complejo ternario al unirse también a la subunidad ácido lábil. Los niveles de la proteína fijadora 3 de IGF-1 no varían a lo largo del día y su producción se encuentra directamente regulada por la GH o el IGF-1. Los niveles de la proteína fijadora 1 de IGF-1 varían ampliamente durante el día y la insulina suprime la transcripción de dicha proteína. El envejecimiento se caracteriza por un mayor porcentaje de grasa corporal y, por lo tanto, presenta insulinorresistencia. Esta condición, a su vez, podría explicar los altos niveles de proteína fijadora 1 de IGF-1 que se observan en las personas mayores.

Fisiológicamente, la secreción de GH sucede mediante 10 a 20 pulsos por día. Más del 70% de esta hormona se secreta durante la noche. El envejecimiento se asocia con una alteración significativa en el patrón de secreción por lo cual la mayoría de la GH es secretada durante el día. Esto se asocia con una disminución escalonada de la secreción diaria de GH. Se demostró en las personas mayores un aumento del tono de la somatostatina (un inhibidor de la secreción de GH). Otros grupos también informaron que la disminución de la actividad de la hormona liberadora de GH a nivel del hipotálamo podría ser la responsable de la disminución de la secreción de GH. Tanto la masa grasa como las hormonas sexuales son posibles factores confundidores en la atenuación de la secreción de GH con la edad.

Se sugirió que la atenuación de la inhibición de la IGF-1 sobre la secreción pulsátil de GH es uno de los mecanismos por el cual las dosis farmacológicas de testosterona podrían aumentar la secreción de GH en los adultos.

La grasa visceral, además de los esteroides sexuales, influencia la secreción de GH en los hombres jóvenes. Dado que la grasa visceral aumenta con el envejecimiento, se sugirió que esto podría ser responsable de la disminución de la secreción de GH observada en los sujetos mayores. Aunque los esteroides sexuales y la masa grasa corporal podrían determinar la secreción de GH en los hombres jóvenes, parece ser que la edad es el determinante principal en la disminución de la secreción de GH con el envejecimiento. Con respecto a esto, un estudio demostró que la aptitud aeróbica y la edad predijeron la secreción de GH en respuesta al ejercicio en un grado mayor que la masa grasa corporal.

Se informó que tanto niveles altos como bajos de IGF-1 se asocian con un perfil metabólico desfavorable. El IGF-1 tiene un papel importante en la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. Se demostró que la administración de GH a los adultos con deficiencia de esta hormona reduce los factores de riesgo de aterosclerosis y revierte algunos de sus cambios precoces. Este efecto beneficioso de la GH podría deberse al aumento de la óxido nítrico sintasa que produce el IGF-1.

En varios estudios los niveles bajos de IGF-1 se correlacionaron con la gravedad de la insuficiencia cardíaca. Una investigación informó que los niveles de IGF-1 se asociaron inversamente con el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en adultos mayores sin un infarto de miocardio previo.

No existe correlación clara entre los niveles de IGF-1 y la composición corporal, la fuerza muscular y el desempeño físico en los hombres mayores. En contraste, se demostró que presentar niveles mayores de IGF-1 se asoció con una densidad mineral ósea mayor y una tasa menor de fracturas por osteoporosis.

Se informó una asociación positiva entre el desempeño cognitivo y los niveles de IGF-1 en los hombres mayores. También, se demostró una correlación entre los niveles de IGF-1 y la fluencia verbal en sujetos mayores. Asimismo, la administración de GH mejora la función cognitiva en los adultos mayores deficitarios de esta hormona.

 

Asociaciones entre las manifestaciones clínicas del envejecimiento y el estatus de los esteroides sexuales

En el plasma, la testosterona circula en un 60% unida firmemente a la globulina fijadora de esteroides sexuales (SHBG) y, en forma más débil, a la albúmina. Entre el 1% y el 2% circula como hormona libre. La testosterona unida a la SHBG no es biológicamente activa. Los niveles de SHBG aumentan con la edad, lo que resulta en menores niveles de testosterona biodisponible. El envejecimiento se asocia con un descenso progresivo de la secreción diaria de testosterona y, por lo tanto, una disminución en los niveles de testosterona plasmática. Se considera que existe un defecto combinado de la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas y la respuesta de las células de Leydig. Esto podría ser la causa subyacente de los menores niveles de testosterona en los hombres mayores.

Se demostró que los niveles de testosterona y SHBG se correlacionan inversamente con la grasa visceral y que esto es un factor predictivo fuerte de evolución hacia el síndrome metabólico y la diabetes en los hombres. La asociación entre la edad, la grasa corporal y los niveles de SHBG puede generar confusión. La obesidad se asocia con niveles bajos de SHBG. La insulina inhibe la producción hepática de SHBG. Por lo tanto, la hiperinsulinemia observada en los hombres con obesidad abdominal podría suprimir los niveles de SHBG y esto, a su vez, implicar un pronóstico desfavorable. En el envejecimiento existe una acumulación progresiva de la grasa intrabdominal y aumentan los niveles de SHBG. Este hallazgo se explica, parcialmente, por la resistencia a la insulina que se asocia con el envejecimiento.

Se informó en muchos estudios que existe una relación entre los niveles de testosterona o testosterona libre y la masa magra corporal, la masa apendicular o la síntesis de proteínas miofibrilares. En otra investigación, la testosterona tuvo una asociación débil con la fuerza y el desempeño muscular. Estudios longitudinales recientes demostraron una asociación positiva entre los niveles de testosterona libre y el descenso en el desempeño físico, la motilidad y la frecuencia de caídas en los hombres mayores.

En cuanto al hueso, los estrógenos parecen tener un papel importante en la pérdida de masa ósea con el envejecimiento en los sujetos mayores. Se informó que el estradiol es un factor predictivo fuerte de la densidad mineral ósea, los marcadores de resorción, la pérdida acelerada de hueso y la frecuencia de fracturas. Una investigación reciente demostró que, en los hombres, los niveles bajos de estrógeno biodisponible, los valores altos de SHBG y bajos de testosterona biodisponible, se asociaron con una menor densidad mineral ósea. También, se informó que estos parámetros se correlacionaron con una disminución acelerada de la densidad mineral ósea en la cadera.

Se informó que la testosterona aumenta la densidad del receptor de serotonina 2A a nivel cortical y tiene propiedades gabaérgicas. Esto sugiere que la testosterona tiene un papel importante en la modulación del comportamiento y el humor. Algunos de los síntomas propios del hipogonadismo, como la disminución de la libido, la baja energía, la irritabilidad, los cambios en el humor y la ansiedad, se superponen con los síntomas que se observan en la depresión. La testosterona también se asoció con el estatus cognitivo y la memoria.

 

Alteración del perfil anabólico y el ejercicio vigoroso en los hombres mayores

El ejercicio vigoroso es el estímulo fisiológico más potente de la secreción de GH. La edad, la duración y la intensidad del ejercicio se informaron como factores predictivos sólidos de la respuesta de la GH. Los niveles máximos de GH se alcanzan inmediatamente luego del ejercicio.

Los hombres mayores entrenados y los no entrenados presentan una alteración en la secreción de GH ante el ejercicio. Los niveles de IGF-1 aumentan también luego de la actividad física, pero en una extensión mucho menor que la GH. Un estudio reciente mostró que, en los hombres mayores, el ejercicio vigoroso podría disminuir la acción (que ya se encuentra alterada) a nivel muscular de la GH y el IGF-1.

La interleuquina 6 tiene efectos antiinflamatorios dado que reprime los niveles de factor de necrosis tumoral alfa y participa en la vía de control metabólico durante el ejercicio. Se informó que la interleuquina 6 aumenta la lipólisis y promueve la oxidación de los ácidos grasos libres. Recientemente, se demostró que la interleuquina 6 aumenta la producción endógena de glucosa durante el ejercicio. Parece ser que dicho factor podría actuar como una hormona que se libera desde el músculo para enviar señales al hígado y estimular la producción de glucosa cuando se requiere. La glucosa es un aporte de energía importante en las etapas iniciales del ejercicio. La disponibilidad de la glucosa depende de la estimulación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Estos procesos serán mayores a menores niveles de insulina. La insulinemia disminuye durante el ejercicio e inmediatamente posterior a éste, y esto facilita la producción de glucosa. La interleuquina 6 promueve la resistencia a la insulina a nivel hepático al activar a las proteínas supresoras de la señalización por citoquinas. La GH que también induce resistencia a la insulina y el aumento que presenta esta hormona durante el ejercicio podría tener un papel en la movilización de la glucosa.

La IGF-1 tiene efectos similares a la insulina. Una hipótesis interesante es que los niveles bajos de IGF-1 que se observan en los hombres mayores luego del ejercicio impidan la captación de glucosa a nivel muscular. Esto podría explicar los efectos disociados de la GH y la IGF-1 y el nexo entre la resistencia a la insulina con el envejecimiento y el descenso concomitante en el eje de GH/IGF-1.

A su vez, la disminución de la captación de glucosa durante el ejercicio podría contribuir a la resistencia a la insulina asociada con el envejecimiento. Podría estar asociada en la alteración de la acumulación de proteínas descripta en las personas mayores. La depleción de glucógeno es el estímulo principal para la secreción de citoquinas. Por lo tanto, la disminución de la captación de glucosa en el músculo durante el ejercicio, podría aumentar la secreción de citoquinas.

 

Efectos del tratamiento combinado con GH y testosterona en la capacidad aeróbica en los hombres mayores sanos

Uno de los cuestionamientos actuales con respecto al descenso de las hormonas anabólicas que se ve en los hombres mayores es si estos sujetos son capaces de responder al reemplazo hormonal como lo hacen los individuos que presentan deficiencia de GH. Aunque la administración de GH en combinación con testosterona aumenta la masa muscular, no se sabe si puede este tipo de terapia hormonal de reemplazo preservar o aumentar la fuerza muscular o evitar el descenso en la fuerza que sucede con el envejecimiento. De ser así, debería investigarse si las personas mayores podrían aumentar su capacidad muscular y preservar su motilidad.

La administración de GH sola no aumenta la capacidad aeróbica en los hombres mayores. La testosterona sola tampoco lo hace, aun cuando de administra en dosis que incrementan la síntesis proteica, la masa y la fuerza muscular.

Se demostró una mejora en la capacidad aeróbica de entre el 10% y el 20% luego del tratamiento combinado con testosterona y GH. Esto compensa el descenso por década de vida que presentan en dicho parámetro los sujetos mayores de 70 años y tiene importancia clínica. Al aumentar su desempeño físico los hombres mayores podrían realizar tareas que se requieren para la vida independiente. Además, el aumento de la capacidad aeróbica aumenta la actividad física diaria en los pacientes mayores. Es razonable sugerir que el aumento de la capacidad aeróbica con el tratamiento combinado de GH y testosterona podría también aliviar la fatiga ante diferentes tareas. De esta forma, se podría incrementar la actividad física independiente y, probablemente, la calidad de vida. Éste es el mayor beneficio informado por los pacientes con deficiencia de GH ante el tratamiento de reemplazo con dicha hormona.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología