La 11 Beta Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 1 en la Fisiopatología de la Obesidad, el Síndrome Metabólico y la Diabetes Tipo 2

• TITULO : La 11 Beta Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 1 en la Fisiopatología de la Obesidad, el Síndrome Metabólico y la Diabetes Tipo 2
• AUTOR : Pereira C, Azevedo I, Monteiro R, Martins M
• TITULO ORIGINAL : 11Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1: Relevance of Its Modulation in the Pathophysiology of Obesity, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(10):869-881, Oct 2012
• MICRO : La regulación de los niveles de glucocorticoides a nivel de los tejidos es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis. Las acciones específicas de los glucocorticoides pueden ser controladas por enzimas intracelulares locales como las 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasas.

 

Las 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasas

La regulación de los niveles de glucocorticoides a nivel de los tejidos es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis. Tiene un papel esencial en procesos fisiológicos como la respuesta al estrés, el metabolismo energético, los niveles de electrolitos, la presión arterial, la inmunidad, la proliferación y diferenciación celular y la función cognitiva. Las acciones específicas de los glucocorticoides van más allá de sus niveles circulantes y pueden ser controladas por enzimas intracelulares locales como las 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD).

La 11 beta HSD tipo 1 amplifica los niveles intracelulares de glucocorticoides mediante la reducción de la cortisona (inactiva en los seres humanos) a cortisol (metabolito activo). Dicha enzima se expresa en el hígado, el tejido adiposo, el tejido óseo, los pulmones y el sistema nervioso central. La 11 beta HSD tipo 1 se asocia con el receptor de glucocorticoides y se asegura de que dichos esteroides tengan acceso a su receptor, dado que su afinidad por el cortisol es relativamente baja. Esto es de importancia fundamental cuando los niveles del cortisol se encuentran en los niveles más bajos de su variación circadiana, mientras que los niveles de cortisona permanecen estables.

La 11 beta HSD tipo 1 es bidireccional y puede actuar como reductasa y activar los glucocorticoides o como deshidrogenasa e inactivarlos. Su principal función es como reductasa en los hepatocitos, los adipocitos y los miocitos.

La 11 beta HSD tipo 2, cataliza la inactivación del cortisol a cortisona y evita la acción de los glucocorticoides sobre el receptor de mineralocorticoides. Se expresa principalmente en la nefrona distal.

 

Exceso de glucocorticoides crónico o su deficiencia

Es cada vez más clara la participación de los glucocorticoides en la obesidad, particularmente en la obesidad visceral, y su relación con las complicaciones metabólicas. En las últimas décadas se notó un incremento a nivel mundial de obesidad, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, dislipidemia e hipertensión arterial. En la práctica clínica, esta condición se denomina síndrome metabólico y se asocia con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2, como también con un estado protrombótico y proinflamatorio y la presencia de esteatohepatitis no alcohólica.

Se demostró que las concentraciones de cortisol se encuentran aumentadas en los sujetos con síndrome metabólico, hipertensión arterial o tolerancia a la glucosa alterada. Esto sugiere un incremento de la actividad del cortisol a nivel periférico y la alteración de la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. También se notó que podrían ocurrir variaciones en las concentraciones tisulares del cortisol, sin cambios en sus niveles plasmáticos, siempre y cuando estos se mantengan gracias a una regulación normal del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. A este efecto se lo denominó enfermedad de Cushing del epiplón. El aumento de la actividad de la 11 beta HSD tipo 1 en el tejido adiposo visceral podría generar un aumento de los niveles de cortisol en la grasa visceral y a nivel hepático y, por lo tanto, promover características propias del síndrome metabólico.

 

Biología de las 11 beta HSD en modelos con roedores

La expresión de la 11 beta HSD tipo 1 se correlaciona positivamente con el tamaño de los adipocitos. En los ratones con sobreexpresión de dicha enzima se notó un aumento en los niveles de factor de necrosis tumoral alfa y leptina y disminución en los valores de resistina y adiponectina. Dichos ratones eran hiperfágicos y obesos, predominantemente a expensas del tejido adiposo visceral. La expresión del receptor de glucocorticoides alfa es mayor en el tejido adiposo visceral, en comparación con el tejido adiposo subcutáneo. En los ratones con sobreexpresión de la 11 beta HSD tipo 1, la expresión de este receptor fue similar en todos los tejidos grasos. Estos roedores también presentaron un aumento de los niveles de corticosterona (la cual es activa en los ratones) y ácidos grasos libres en la vena porta.

Se estudiaron ratones transgénicos con sobreexpresión de la 11 beta HSD tipo 1 a nivel hepático. Estos animales no presentaron alteración en la corticosterona sistémica, pero tuvieron insulinorresistencia modesta sin obesidad o adiposidad central y acumulación de grasa a nivel hepático. También mostraron dislipidemia y alteración de la depuración hepática de lípidos. Asimismo, esta sobreexpresión se asoció con hipertensión arterial, vinculada con un aumento del angiotensinógeno a nivel hepático. El aumento de la expresión hepática de la 11 beta HSD tipo 1 podría relacionarse con la patogénesis del hígado graso, la insulinorresistencia y síndromes hipertensivos sin obesidad, como la distrofia miotónica y, posiblemente, con los individuos de peso normal que se comportan metabólicamente como obesos.

A su vez, se evaluaron a ratones knock out para la 11 beta HSD tipo 1. Este tipo de roedores fueron incapaces de convertir la 11 deshidrocorticosterona (inactiva) en corticosterona (activa). Esto se asoció con mejoras en la función del tejido adiposo y hepático y en la distribución del tejido graso. A pesar de la hiperplasia suprarrenal y la secreción adrenal de corticosterona compensadora, los ratones presentaron una atenuación de la activación de las enzimas hepáticas de la gluconeogénesis, presumiblemente por la deficiencia glucocorticoidea relativa intrahepática. También tuvieron un aumento del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad, disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos y descenso de la expresión hepática de fibrinógeno. Esto contribuyó a un menor estado de hipercoagulabilidad. Asimismo, se demostró en estos animales un aumento de las enzimas lipógenas y una supresión de los genes que intervienen en el catabolismo lipídico, lo cual implica un aumento de la sensibilidad a la insulina a nivel hepático.

Otra posibilidad de inhibir la regeneración de glucocorticoides, especialmente en el tejido adiposo, fue estudiar a ratones que sobreexpresaban la 11 beta HSD tipo 2 humana en dicho tejido. Estos roedores presentaron un aumento de la expresión y la actividad de la 11 beta HSD tipo 2 exclusivamente en el tejido adiposo (subcutáneo, mesentérico, perigonadal, perineal, retroperitoneal e intracapsular blanco y pardo). Los niveles más altos se encontraron en el tejido adiposo subcutáneo. Dichos animales presentaron un fenotipo similar a los roedores knock out para la 11 beta HSD tipo 1, a excepción de la ingesta de alimentos. Los ratones con sobreexpresión de la 11 beta HSD tipo 2 tuvieron una disminución de la ingesta de alimentos, lo cual enfatiza la importancia del tejido adiposo como un objetivo de la inhibición enzimática. Estos datos sugieren que la reducción de los glucocorticoides activos exclusivamente en el tejido adiposo es un determinante importante para un fenotipo metabólico favorable con respecto a la homeostasis energética y el síndrome metabólico.

Los estudios realizados en seres humanos demuestran que la actividad de la 11 beta HSD tipo 1 se encuentra selectivamente aumentada en el tejido adiposo subcutáneo abdominal en las personas obesas. Además, se informó sobre la alteración de la actividad de dicha enzima en el hígado. Este descenso en el tejido hepático representa un mecanismo compensatorio para preservar la sensibilidad a la insulina y disminuir la producción hepática de glucosa.

 

Modulación nutricional de la 11 beta HSD tipo 1

Los flavonoides son un grupo de compuestos polifenólicos que se encuentran en las plantas. Se asocian con un efecto antiinflamatorio, antioxidante, antiproliferativo y antineoplásico. También se los vinculó con una acción antihipertensiva, la prevención enfermedades cardiovasculares y la inmunidad contra los virus. Un estudio demostró efectos hipoglucemiantes de algunos flavonoides en ratones normoglucémicos y diabéticos. La flavona y la quercetina mostraron una actividad inhibitoria de la 11 beta HSD tipo 1 in vitro, lo que indica que uno de los mecanismos de acción de los flavonoides podría estar relacionado con el aumento de la sensibilidad a la insulina asociado con la inhibición de la amplificación de la acción del cortisol.

El café se describió como una fuente rica en compuestos activos que inhiben la actividad de la 11 beta HSD tipo 1 y la traslocación del receptor de glucocorticoides al núcleo. Los extractos de café inhibieron la expresión inducida por los glucocorticoides de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, una enzima clave de la gluconeogénesis.

Una investigación informó que el consumo de ácidos grasos saturados y trans aumenta la amplificación local de los glucocorticoides en el tejido adiposo al aumentar la 11 beta HSD tipo 1. Otro estudio demostró que las dietas ricas en fructosa incrementaron la actividad de la 11 beta HSD tipo 1 en el tejido adiposo y hepático. Un grupo de investigadores notó que las dietas ricas en azúcares iniciaron la alteración en la regulación de los glucocorticoides asociada con la obesidad antes de los cambios fenotípicos. Además, se informó que las dietas ricas en fructosa inducen cambios específicos en la expresión de la 11 beta HSD tipo 1. Lo mismo fue demostrado con la sucrosa.

Los autores recalcan que el aumento de la prevalencia del síndrome metabólico podría estar asociado con un aumento en el consumo de fructosa y que la dieta es uno de los factores responsables tanto de la prevención del síndrome metabólico como de su progresión.

Algunos minerales como el calcio, el magnesio y el potasio, generalmente deficientes en las dietas que generan síndrome metabólico, se consideran protectores contra dicho síndrome o sus componentes. Se demostró en estudios realizados con ratas que las dietas deficientes en calcio alteran el metabolismo de los glucocorticoides y producen un aumento de la 11 beta HSD tipo 1 a nivel hepático. Éste podría ser uno de los mecanismos de las complicaciones metabólicas asociadas con la deficiencia de calcio. Otra investigación informó que la deficiencia de magnesio durante el embarazo resulta en una deficiencia intrauterina de dicho ión. A su vez, esto se asoció con bajo peso al nacimiento y podría conducir al síndrome metabólico en etapas posteriores de la vida. El mismo grupo de investigadores mostró que la deficiencia de magnesio materna afecta el metabolismo de los glucocorticoides en la madre.

 

Inhibición de la 11 beta HSD tipo 1

Además de la inhibición de la actividad reductasa de la 11 beta HSD tipo 1, un aumento de la actividad deshidrogenasa de dicha enzima, sin la inhibición de la 11 beta HSD tipo 2, podría ser una estrategia terapéutica adecuada para la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad y el síndrome metabólico. La 11 beta HSD tipo 1 se inhibe por compuestos naturales como la emodina (un ingrediente activo de varias hierbas chinas), el regaliz, el café y los extractos de Momordica charantia, la flavona, los esteroides endógenos y sus metabolitos y los ácidos biliares.

El ácido glicirretínico (un ingrediente farmacológicamente activo del regaliz), algunos de sus derivados y la carbenoxolona (su análogo esteroideo sintético) son inhibidores de la 11 beta HSD tipo 1 y tipo 2. La magnitud del efecto depende del ambiente, la especie, el tejido, la forma de administración, la dosis y la estructura del compuesto.

Los esteroides oxigenados en el carbono 7 y el 7 cetocolesterol modulan la actividad de la 11 beta HSD tipo 1.

En un estudio que evaluó la carbenoxolona, se informó un aumento en la sensibilidad a la insulina al inhibir la 11 beta HSD tipo 1 a nivel hepático y disminuir la producción de glucosa. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se demostró una disminución de la producción hepática de glucosa estimulada por glucagón y la glucogenólisis. La carbenoxolona no tuvo efectos sobre la gluconeogénesis, la captación periférica de glucosa o la reducción de ácidos grasos libres mediada por la insulina.

Como se mencionó previamente, la 11 beta HSD tipo 2 se expresa principalmente en la nefrona distal, inactiva el cortisol a cortisona y protege al receptor de mineralocorticoides de la acción del cortisol. La inhibición de la 11 beta HSD tipo 2 con el regaliz o la carbenoxolona puede generar un exceso de mineralocorticoides que depende del cortisol, con hipertensión arterial, hiperpotasemia y retención de sodio y agua. Los inhibidores de la 11 beta HSD tipo 1 podrían mejorar un número de alteraciones metabólicas que se presentan en la obesidad, la diabetes tipo 2 o el síndrome metabólico.

El PF-915275 es un potente inhibidor selectivo de la 11 beta HSD tipo 1. No existen al momento informes de la actividad de este compuesto en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o síndrome metabólico. Un estudio mostró que el PF-915275 inhibe la conversión de prednisona a prednisolona y disminuye los niveles de insulina en los monos.

Una investigación sobre otro inhibidor selectivo de la 11 beta HSD tipo 1, el INCB13739, informó que redujo los valores de hemoglobina glucosilada, glucemia en ayunas y HOMA. También mejoró la hiperlipidemia y la hipertrigliceridemia. Los efectos positivos se observaron principalmente en los sujetos obesos, lo que subraya la importancia de la actividad de la 11 beta HSD tipo 1 en las secuelas cardiometabólicas de la obesidad.

Un ensayo demostró que la inhibición selectiva de la 11 beta HSD tipo 1 con MK-0916 produjo mejoras modestas en los valores de hemoglobina glucosilada, el peso corporal y la presión arterial.

En un estudio sobre otro inhibidor selectivo de la 11 beta HSD tipo 1, el MK-0736, se observó que la reducción de la presión arterial diastólica no fue significativa en comparación con el placebo. Sin embargo, este fármaco mejoró otros parámetros relacionados con el control de la presión arterial.

Conclusión

Las 11 beta HSD constituyen una entidad interesante que multiplica la complejidad del sistema de los corticosteroides. La plasticidad funcional de las 11 beta HSD en encrucijada con el metabolismo significará mucho trabajo a futuro.

La prevalencia en aumento del síndrome metabólico y la carga de sus complicaciones cardiometabólicas asociadas hace de las 11 beta HSD un tema oportuno. La sutileza de la biología de las 11 beta HSD, particularmente de la isoenzima tipo 1, generará dificultades para el uso de los fármacos inhibitorios.

En contraste, la modulación enzimática sobre la base del estilo de vida y la alimentación, requiere que se continúe con la investigación y podría aportar pistas para comprender y evitar la obesidad y el síndrome metabólico.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología