Eficacia y Seguridad del Macitentan en la Hipertensión Pulmonar

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Macitentan en la Hipertensión Pulmonar
• AUTOR : Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Macitentan: A Review of Its Use in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : Drugs 74(13): 1495-1507, Sep 2014
• MICRO : En esta reseña se analizaron las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad del macitentan en la hipertensión arterial pulmonar.

 

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno progresivo, crónico, que se caracteriza por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar en ausencia de otras causas de esta alteración, como enfermedades pulmonares o hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. La hipertensión pulmonar se define por un valor presión arterial pulmonar de 25 mm Hg o más, presión de enclavamiento pulmonar de 15 mm Hg o menos y gasto cardíaco reducido. Según datos de 2002-2003, la incidencia anual de HAP en Francia es de 2.4 casos/millón de adultos y, según las estimaciones de 1986-2001 en Escocia, es de 7.6 casos/millón.

La enfermedad es consecuencia de cambios funcionales y estructurales en la vasculatura pulmonar, con el incremento consiguiente en la resistencia vascular pulmonar, la insuficiencia ventricular derecha y la muerte. En la patogénesis de la HAP se han involucrado tres vías biológicas principales, como las de la prostaciclina, el óxido nítrico y la endotelina (ET)-1. En los pacientes con HAP se documentaron niveles aumentados de ET-1 en plasma y el endotelio vascular pulmonar. La ET-1 se libera principalmente en la superficie basal del endotelio y actúa sobre éste para inducir proliferación, vasodilatación y vasoconstricción, y sobre los fibroblastos para estimular la contracción, la proliferación y la fibrosis. También, la ET-1 actúa mediante dos subtipos de receptores: los A (ETA) y los B (ETB); los primeros se expresan sobre las células del músculo liso, los fibroblastos y los cardiomiocitos, en tanto que los segundos se expresan principalmente en las células endoteliales, además de las células musculares lisas vasculares, los fibroblastos y los macrófagos.

En la actualidad, las estrategias terapéuticas para la HAP se basan en el restablecimiento del equilibrio entre la vasoconstricción y la vasodilatación y el control de la proliferación alterada, para lo cual se utilizan los antagonistas del receptor de endotelina (ARE), los prostanoides, cuyo objetivo es la vía de la prostaciclina, y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5), cuya meta reside en la vía del óxido nítrico.

El macitentan es un ARE potente, dual, ya que actúa sobre los receptores ETA y ETB. Este agente se aprobó recientemente en los EE.UU. y la Unión Europea para el tratamiento de la HAP como monoterapia o en combinación. En esta reseña se analizaron las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad del macitentan en la HAP.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline y Embase, así como en las bibliografías de la literatura publicada, los registros de ensayos clínicos, los sitios de Internet y de los fabricantes de la droga.

 

Resultados

Propiedades farmacodinámicas

El macitentan es un inhibidor potente de los receptores ETA, con una afinidad significativa por los ETB; el índice de potencia para los receptores ETA/ETB es de 50:1 en ensayos funcionales en órganos aislados. El metabolito principal del macitentan es también farmacológicamente activo para estos receptores, con un índice de potencia de ETA/ETB de 16:1, el 20% de la potencia de la droga madre. En comparación con otros ARE, la potencia antagonista del macitentan fue generalmente similar a la del ambrisentán y 10 veces superior a la de bosentán, mientras que la cinética de disociación del receptor fue más lenta con el macitentan en comparación con los otros ARE mencionados. A diferencia del ambrisentán y el bosentán, el bloqueo de la activación del receptor ET-1 sucedió con una amplia gama de concentraciones de ET-1, lo cual indica un bloqueo más completo de la unión de ET-1 en condiciones de niveles fluctuantes locales de ET-1. In vitro, el macitentan demostró mayor afinidad tisular con respecto al ambrisentán y el bosentán. La capacidad del macitentan para un bloqueo superior de los receptores ET-1 y su mayor distribución tisular, en comparación con bosentán, son los aspectos que contribuyen con su eficacia.

 

Propiedades farmacocinéticas

En las personas con HAP, la exposición al macitentan por vía oral fue aproximadamente 1.2 vez superior y la de su metabolito principal, alrededor de 1.3 vez superior con respecto a los voluntarios sanos. El metabolito principal representa aproximadamente un 40% de la actividad farmacológica en su estado de equilibrio. La gravedad de la HAP no influyó sobre la farmacocinética del macitentan. El macitentan por vía oral se absorbió lentamente luego de la administración de dosis únicas o múltiples en voluntarios sanos, con concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) que se alcanzaron aproximadamente 8 horas luego de la administración. La farmacocinética fue proporcional a la dosis en una gama amplia de dosis, de 1 mg a 30 mg, administradas una vez por día, durante 10 días, en voluntarios sanos. El estado de equilibrio para el macitentan se alcanzó el tercer día y la de su metabolito activo, el séptimo día. Luego de la administración de macitentan en dosis de 10 mg, una vez por día, durante 10 días, en voluntarios sanos, la media de la C_máx y el área bajo la curva de concentración-tiempo para el macitentan fueron de 371 ng/ml y 5 400 ng · h/ml, respectivamente, en tanto que las cifras respectivas para su metabolito principal fueron de 802 ng/ml y 15 541 ng · h/ml. En el estado de equilibrio, el macitentan no se acumuló sustancialmente (1.5 vez), pero hubo una acumulación significativa de su metabolito (8.5 veces). La biodisponibilidad oral estimada del macitentan fue del 74%. La exposición, tanto del macitentan como de su metabolito principal, no se vio influida por los alimentos. El fármaco en estudio mejoró los parámetros hemodinámicos y la capacidad de ejercicio de un modo dependiente de la concentración, pero no hubo una relación clara entre los parámetros de seguridad y las concentraciones mínimas. El macitentan y su metabolito principal presentaron una unión elevada a proteínas, superior al 99%, principalmente albúmina. Tanto macitentan como su metabolito principal se distribuyeron ampliamente en los tejidos, con volúmenes de distribución aparentes de 50 l y 40 l, en igual orden, en voluntarios sanos. El macitentan es metabolizado principalmente por el sistema enzimático citocromo P450 (CIP) 3A4, seguido por CIP2C8, CIP2C9 y CIP2C19. La excreción del macitentan se produce principalmente por vía renal (cerca del 50%) y el 24% se recupera en heces. La vida media de eliminación del macitentan fue de 16 horas y la de su metabolito principal, de 48 horas.

La edad, el sexo y la raza no influyeron sobre la farmacocinética del macitentan y su metabolito principal, de modo clínicamente relevante. Los efectos de la insuficiencia renal grave y la insuficiencia hepática leve, moderada o grave sobre la farmacocinética del macitentan y su metabolito no se consideraron clínicamente relevantes y no se requiere ajuste de dosis en personas sanas. Ningún estudio evaluó la farmacocinética del macitentan en los pacientes con HAP, con insuficiencia hepática moderada o grave o insuficiencia renal grave.

Según los datos de los ensayos in vitro, el macitentan y su metabolito no tuvieron efectos inhibitorios o inductores sobre las enzimas del CIP o los transportadores hepáticos o renales clínicamente relevantes y tampoco interactuó con las proteínas involucradas en el transporte biliar. La coadministración de macitentan con sildenafil o warfarina no alteró la farmacocinética de cada agente de modo clínicamente significativo.

 

Eficacia terapéutica

La eficacia del macitentan por vía oral se evaluó en el Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome (SERAPHIN), un ensayo efectuado a doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo. Este trabajo fue el primero a gran escala que consideró como criterio de valoración la combinación de mortalidad y morbilidad, a diferencia de otros estudios sobre ARE que evaluaron los resultados a corto plazo, como la distancia caminada en 6 minutos y la clase funcional según la Organización Mundial de la Salud (OMS). La investigación mencionada incorporó a una amplia gama de pacientes, de 12 años o más (n = 742), con HAP de diferente etiología, distinta clase funcional de la OMS (la mayoría, con clase funcional II o III) y diversos antecedentes terapéuticos (61% inhibidores de la PDE-5, 5% prostanoides por vía oral, 51% terapia anticoagulante).

Al inicio, la mediana de la edad fue de 46 años y la mediana de la duración de la enfermedad, de 2.7 años. Aproximadamente, el 77% de los participantes fue de sexo femenino. La mayoría de los pacientes tenía HAP idiopática (55%). El tratamiento con macitentan en dosis de 10 mg, una vez por día, por vía oral, durante una mediana de 115 semanas, redujo significativamente la morbilidad y la mortalidad (criterio principal combinado de valoración), con una disminución del 45% en el riesgo, atribuible en gran medida a la reducción en el empeoramiento de los eventos clínicos. El macitentan también disminuyó el riesgo de muerte o internaciones relacionado con la HAP en un 50% con respecto al placebo. Los criterios secundarios de valoración, como la capacidad de ejercicio, los parámetros hemodinámicos y la calidad de vida relacionada con la salud, también mejoraron significativamente con el macitentan en comparación con el placebo.

En general, el macitentan fue bien tolerado en los pacientes con HAP, con un perfil de tolerabilidad similar al placebo. Los efectos adversos que se produjeron más frecuentemente con este fármaco, en comparación con placebo, fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, rinofaringitis, cefaleas, anemia y bronquitis. La incidencia de edemas periféricos fue similar al placebo.

 

Dosis y administración

En la Unión Europea, el macitentan por vía oral, en monoterapia o como tratamiento combinado, está indicado para la terapéutica a largo plazo de la HAP en los adultos con clase funcional II o III de la OMS, mientras que en los EE.UU. se prescribe en la HAP con clase funcional I de la OMS para retrasar la progresión de la enfermedad y reducir las internaciones por esta causa.

La dosis recomendada del macitentan por vía oral es de 10 mg, una vez por día, administrado con alimentos o sin ellos. El uso de macitentan puede asociarse con aumento de las transaminasas hepáticas y la disminución en los niveles de hemoglobina; éstos deben monitorizarse antes y durante el tratamiento. No se requieren ajustes de dosis en las personas de 65 años o más, pero se requiere precaución en aquellos mayores de 75 años. Está contraindicado en las embarazadas, debido a que puede provocar daño fetal.

 

Conclusión

Sobre la base de su eficacia y tolerabilidad, demostradas en el estudio SERAPHIN, el macitentan se incluyó en el último algoritmo terapéutico para la HAP como una opción para la terapia inicial en pacientes con clase funcional II o III de la OMS y como terapia de segunda línea para aquellos con clase funcional IV. Hasta el momento, no hay comparaciones directas entre el macitentan y otras drogas aprobadas para el tratamiento de la HAP; también se requieren datos adicionales a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología