Eficacia de los Fármacos contra la Osteoporosis para Reducir la Tasa de Fracturas en Mujeres Posmenopáusicas

• TITULO : Eficacia de los Fármacos contra la Osteoporosis para Reducir la Tasa de Fracturas en Mujeres Posmenopáusicas
• AUTOR : Hopkins R, Goeree R, Thabane L
• TITULO ORIGINAL : The Relative Efficacy of Nine Osteoporosis Medications for Reducing the Rate of Fractures in Post-Menopausal Women
• CITA : BMC Musculoskeletal Disorders , Sep 2012
• MICRO : La teriparatida, el ácido zoledrónico y el denosumab son los fármacos para la osteoporosis que se asocian con mejores efectos de reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Si bien el etidronato también había demostrado mayor eficacia, no se asoció con mejoría en comparación con placebo para las fracturas no vertebrales.

 

Introducción

La osteoporosis, que se define por la presencia de densidad mineral ósea (DMO) reducida, es una enfermedad progresiva con alta prevalencia, que a los 90 años afecta a una de cada 3 mujeres y a 1 de cada 8 hombres. La preocupación principal en estos pacientes reside en el alto riesgo asociado de fracturas de huesos no vertebrales (como cadera o muñeca). En ocasiones, las fracturas de cadera requieren internaciones prolongadas, reparación quirúrgica y terapia de rehabilitación, y se asocian con mayor riesgo de muerte. Además, la osteoporosis puede asociarse con fracturas vertebrales, que se identifican clínicamente por la reducción de la estatura del paciente o bien mediante radiografías.

Con el fin de reducir el riesgo de fracturas asociado con osteoporosis se han diseñado fármacos que reducen la tasa de pérdida de hueso y aumentan su fuerza. Los primeros bisfosfonatos comercializados en Canadá fueron el etidronato y el alendronato. Para 2010, en ese país, aproximadamente el 9% de los individuos > 50 años recibía algún fármaco para la osteoporosis, como bisfosfonatos (alendronato, etidronato, risedronato o ácido ibandrónico), moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (raloxifeno) o anabólicos (teriparatida). Todos estos fármacos, y algunos agentes más nuevos, como el denosumab, el estroncio y el ácido zoledrónico, han demostrado ser eficaces para reducir la tasa de fracturas, en comparación con placebo. El uso de ensayos controlados con placebo para evaluar fármacos de eficacia probada podría, según algunos autores, considerarse poco ético, pero sería una forma de comparar los fármacos de manera indirecta, en tanto que las comparaciones directas, que parecen ofrecer niveles mayores de evidencia clínica, serían complejas y caras y requerirían estudios con muestras de gran tamaño.

Existen 2 análisis indirectos de comparación de la eficacia relativa de distintos tratamientos para reducir el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas. En uno de ellos se realizó un análisis bayesiano que incluyó 7 estudios y 4 fármacos (1 con ácido zoledrónico, 3 con alendronato, 1 con ácido ibandrónico y 2 con risedronato), que detectó que el ácido zoledrónico fue el más eficaz para evitar las fracturas vertebrales. En el segundo estudio se realizó una actualización del primero, por lo que se agregó un ensayo clínico en el que se evaluó el etidronato. La conclusión de este estudio señaló que el ácido zoledrónico fue el fármaco más eficaz de estos cinco para evitar las fracturas vertebrales y de cadera, mientras que el risedronato fue el más eficaz para evitar las fracturas que no aparecieran en las vértebras ni en la cadera.

El objetivo del presente estudio fue repetir la comparación entre estos cinco fármacos, agregar los nuevos estudios controlados con placebo que aparecieron e incluir cuatro principios activos más: denosumab, raloxifeno, estroncio y teriparatida.

Métodos

Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas sobre estudios aleatorizados y controlados con placebo, junto con sus referencias, en los que se evaluaron algunos de los nueve fármacos en cuestión; se incluyeron únicamente mujeres posmenopáusicas y se informó la tasa de fracturas. Fueron excluidos del presente análisis los estudios que combinaron ensayos distintos, fueran análisis de subgrupos o evaluaran otros resultados (como la DMO) y no las fracturas. Se registraron las tasas de fracturas, tanto vertebrales como no vertebrales (y, específicamente, de caderas y de muñecas), y las características de los estudios (país, número de instituciones del ensayo y años de seguimiento de los pacientes) y de los sujetos (edad, años desde la menopausia, DMO de la cadera y antecedentes de fracturas). Se realizó, entonces, una comparación indirecta entre tratamientos, con estimación del odds ratio (OR) de la tasa de fracturas asociada con cada fármaco, en comparación con placebo y otros fármacos, para cada tipo evaluado de fractura. El tamaño del efecto se definió como la razón entre el OR de la fractura para placebo contra el fármaco dividido por el error estándar del estimado de OR.

Resultados

Se identificaron 30 ensayos clínicos, aleatorizados y controlados con placebo, que cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales 6 investigaron la eficacia del alendronato, 1 la del denosumab, 8 la del etidronato, 4 la del ácido ibandrónico, 1 la del raloxifeno, 6 la del risedronato, 2 la del estroncio, 1 la de la teriparatida y 1, la del ácido zoledrónico. Entre todos los estudios, el número total de pacientes fue 59 209, la media de edad fue de 52 a 72 años, el rango de años desde la menopausia fue de 2.7 a 31.9, la duración de los estudios fue de 1 a 4 años, la DMO en la cadera fue de 0.28 a 1.08 y el porcentaje de participantes que presentaba fracturas vertebrales previas fue de 0% a 100%.

En cuanto a la eficacia sobre el riesgo de fracturas no vertebrales, sólo se observó la reducción significativa en las pacientes que recibieron alendronato (OR: 0.81; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.66 a 0.96; tamaño del efecto de 16.1) o risedronato (OR: 0.77; IC 95%: 0.60 a 0.91; tamaño del efecto de 16.4). La probabilidad de ser los más eficaces fue alta para el etidronato (0.41, pero su efecto no fue eficaz contra placebo) y la teriparatida (0.41), mientras que ésta fue baja (< 0.10) en todos los otros fármacos. El número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar fracturas no vertebrales fue menor para la teriparatida, el ácido zoledrónico y el denosumab, en comparación con los otros fármacos.

Todos los fármacos, excepto el etidronato, demostraron ser eficaces para reducir el riesgo de fracturas vertebrales. Los fármacos con mayor probabilidad de ser los más eficaces, y cuyo efecto fue mayor, fueron la teriparatida (0.30, tamaño del efecto de 29.8), el ácido zoledrónico (0.40, tamaño del efecto de 66.2) y el denosumab (0.20, tamaño del efecto de 53.6). Los NNT de estos fármacos fueron menores que para los otros principios activos, en tanto que, en el análisis de comparación, la teriparatida se asoció con la reducción significativa de las fracturas vertebrales en comparación con el ácido ibandrónico y el raloxifeno, mientras que el denosumab se asoció con la reducción significativa de fracturas en comparación con el alendronato, el raloxifeno y el risedronato, y el ácido zoledrónico fue superior al alendronato, el raloxifeno y el risedronato.

Sólo el alendronato demostró ser eficaz, con mayor tamaño del efecto (9.49; seguido por el risedronato, con 5.71), para reducir el riesgo de fracturas de cadera (OR: 0.59, IC 95%: 0.29 a 0.99). Los fármacos con mayor probabilidad de ser los más eficaces fueron la teriparatida (0.44) y el etidronato (0.19). La eficacia relativa de la teriparatida contra el alendronato fue de un OR de 1.35 (IC 95%: 0.07 a 5.71). Ningún fármaco demostró ser significativamente superior en comparación con los demás. Asimismo, ningún fármaco fue sustancialmente diferente del placebo en cuanto a la protección sobre el riesgo de fracturas de muñeca, pero no se halló información al respecto sobre el denosumab, el ácido ibandrónico o el ácido zoledrónico. El fármaco con mayor probabilidad de ser el más eficaz fue la teriparatida (0.41), seguida por el risedronato (0.22), en tanto que los que se asociaron con mayor tamaño del efecto fueron el alendronato (1.80) y el risedronato (1.37). La eficacia relativa de la teriparatida contra el alendronato fue de un OR de 1.69 (IC 95%: 0.04 a 8.09); ningún fármaco fue significativamente mejor que los otros.

En cuanto al análisis de la fortaleza de los estudios, las pruebas sobre las fracturas no vertebrales fueron consideradas fuertes y libres de sesgo, dado que la heterogeneidad fue baja, con efecto protector claro de la farmacoterapia (OR: 0.81; IC 95%: 0.77 a 0.86). Para las fracturas vertebrales, las pruebas fueron menos fuertes, dado que la heterogeneidad fue mayor (I2 de 84% entre los fármacos), pero se observó un efecto protector general asociado con el uso de estos fármacos (OR: 0.49; IC 95%: 0.41 a 0.58). El efecto de todos los fármacos, excepto el etidronato, fue significativo. Para las fracturas de cadera, las pruebas tuvieron menos fortaleza, pero se detectó que todos los fármacos se asociaron con un efecto protector (OR: 0.73, IC 95%: 0.63 a 0.84), sin heterogeneidad. Se informó que el alendronato (OR: 0.62; IC 95%: 0.40 a 0.96), el denosumab (OR: 0.60; IC 95%: 0.37 a 0.98) y el risedronato (OR: 0.74, IC 95%: 0.58 a 0.94) se asociaron independientemente con la reducción del riesgo de fracturas de cadera. Las pruebas en cuanto a las fracturas de muñeca fueron débiles y no se halló un efecto protector significativo de los fármacos (OR: 0.88; IC 95%: 0.77 a 1.01); también se observó gran heterogeneidad. El único fármaco que se asoció significativamente con la protección sobre este tipo de fracturas fue el risedronato (OR: 0.71; IC 95%: 0.56 a 0.89) y, cuando se ajustaron los resultados para reducir la heterogeneidad, también lo fue el alendronato (OR: 0.44; IC 95%: 0.30 a 0.67). Al reducir la heterogeneidad de todos los fármacos, el efecto fue significativo (OR: 0.82; IC 95%: 0.71 a 0.94).

Al intentar ajustar los resultados en una metarregresión que tuvo en cuenta las características de los pacientes no fue posible estimar el efecto por el bajo número de estudios. Al realizar este análisis para los dos fármacos con mejor efecto sobre cada tipo de fractura, su efecto dejó de ser significativo, mientras que el efecto de las variables de edad, DMO y la presencia de fracturas previas sí resultó significativo. Esto indicó que las diferencias entre los estudios en las características de los pacientes contribuyen más a la variación en los OR de fracturas que la modificación de los fármacos.

 

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que la teriparatida, el ácido zoledrónico y el denosumab son los fármacos que se asocian con mejores efectos de reducción de las fracturas vertebrales y no vertebrales. Si bien el etidronato también demostró mayores probabilidades de eficacia, no se asoció con mejoría en comparación con placebo para las fracturas no vertebrales; así, los investigadores señalan que no se lo debe incluir como uno de los mejores fármacos de este grupo.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología - Traumatología