Remodelación de las Vías Aéreas en el Asma y Efectos de los Diferentes Tratamientos al Respecto

• TITULO : Remodelación de las Vías Aéreas en el Asma y Efectos de los Diferentes Tratamientos al Respecto
• AUTOR : Berair R, Brightling C
• TITULO ORIGINAL : Asthma Therapy and Its Effect on Airway Remodelling
• CITA : Drugs 74(12): 1345-1369, Ago 2014
• MICRO : En esta reseña se analizaron las pruebas disponibles en la actualidad sobre el papel de la remodelación de la vía aérea en la patogénesis del asma y los efectos de las terapias existentes y las nuevas sobre la remodelación.

 

Introducción

El asma afecta a 300 millones de personas en todo el mundo y se espera que su frecuencia aumente en un tercio en 2025. Esta enfermedad se asocia con morbilidad y mortalidad significativas, especialmente en las personas con las formas graves de la enfermedad, que abarcan el 5% a 10% de los casos, tanto en adultos como en niños. Actualmente, se considera una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, ya que a nivel microscópico tisular se encuentran signos de inflamación y remodelación. En general, el término remodelación de la vía aérea se utiliza para describir todos los cambios estructurales microscópicos que se observan en el tejido. La patogénesis es compleja y muchos aspectos son discutibles, pero se ha acordado de manera universal que los dos aspectos fundamentales de la patogénesis del asma son la inflamación de las vías aéreas y su remodelación, que comprende el incremento en el músculo liso de la vía aérea, la hipertrofia de las glándulas mucosas, la formación de nuevos vasos en la submucosa, la fibrosis subepitelial, debido al depósito excesivo de las proteínas de la matriz extracelular en la lamina reticularis, y los cambios epiteliales, como la fragilidad epitelial y el aumento de la secreción de moco por las células caliciformes.

Los estudios existentes, especialmente los realizados en la población pediátrica con asma, demostraron que la remodelación, al menos en parte, no es simplemente una consecuencia de la inflamación. En niños entre 1 y 3 años con sibilancias se encontró inflamación y remodelación de la vía aérea, mientras que no se halló en lactantes sintomáticos con obstrucción reversible del flujo aéreo. En modelos con animales (murinos neonatales) de asma alérgica se detectó que la remodelación de la matriz epitelial y extracelular se produce simultáneamente, y algo similar se observó en un grupo de pacientes asmáticos, en los cuales la inflamación y la remodelación se produjeron 24 horas después del desafío alérgico, pero sólo la última persistió por 7 días. Todos estos datos avalan que, en la historia natural del asma, la inflamación y la remodelación de la vía aérea se producen en paralelo y que esta última puede ser consecuencia de un estímulo que actúa directamente sobre las células estructurales de las vías aéreas.

La broncoconstricción secundaria a metacolina produce la remodelación en los pacientes con asma, sin provocar inflamación. También los virus se involucraron en la remodelación de la vía aérea, como el rinovirus, que es capaz de inducir remodelación de la matriz extracelular en modelos con animales y en estudios in vitro.

Hasta el momento ningún fármaco contra el asma tiene por objetivo principal la remodelación de la vía aérea. En esta reseña se analizaron las pruebas disponibles en la actualidad sobre el papel de la remodelación de las vías aéreas en la patogénesis del asma y los efectos de las terapias existentes y las nuevas sobre la remodelación.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed/Medline, Cochrane Library y Clinical Trials. Sólo se revisaron los artículos y resúmenes publicados en idioma inglés.

 

Resultados

Métodos para determinar la remodelación de la vía aérea en el asma

Es difícil estudiar la remodelación de la vía aérea en el asma. Las personas con genotipos susceptibles de asma bajo la influencia de factores que afectan la expresión genética manifiestan cambios moleculares y celulares, cuya consecuencia son los cambios histológicos como la remodelación, que producen modificaciones fisiológicas en la vía aérea y otras características fenotípicas. En este modelo, la remodelación se relaciona directamente con la fisiología, en tanto que las pruebas de función pulmonar podrían servir como marcador indirecto de la remodelación. Sin embargo, la conexión entre la remodelación y la función de la vía aérea es difícil de probar. Si bien algunas características de la remodelación de la vía aérea se relacionaron con la hiperreactividad bronquial (HRB) y la obstrucción al flujo aéreo, la causalidad directa no pudo probarse.

Otra forma de analizar la remodelación de las vías aéreas es mediante las muestras histológicas, cuyo método de obtención más común es mediante las biopsias endobronquiales por medio de broncoscopia flexible o visión broncoscópica directa para las vías aéreas proximales de mayor tamaño. Estos métodos son seguros, aun en personas con asma grave, y pueden utilizarse para evaluar la dinámica de la remodelación y la inflamación en los ensayos sobre drogas contra el asma.

Los métodos no invasivos para evaluar la remodelación de la vía aérea en las enfermedades pulmonares obstructivas incluyen la tomografía computarizada (TAC) o la tomografía de coherencia óptica (TCO). La TAC cualitativa demostró ser un instrumento sensible para evaluar los cambios estructurales en las vías aéreas de gran tamaño y más pequeñas. Diversos estudios demostraron un incremento en el grosor de la pared bronquial y un lumen reducido en las personas con asma, en comparación con aquellas que se encuentran sanas. En la TCO, la luz casi infrarroja se utiliza para generar imágenes transversales, pero si bien los resultados de los estudios realizados son promisorios, también son preliminares y se necesita la realización de más investigaciones.

 

Componentes y mecanismos de la remodelación de la vía aérea en el asma

El aumento en la masa del músculo liso de la vía aérea fue el primer signo de remodelación encontrado en el asma; se debe a la hiperplasia y posible hipertrofia, aunque con respecto a esta última hubo incongruencias entre las investigaciones. La contracción del músculo liso de la vía aérea genera la obstrucción reversible y la HRB. Las pruebas existentes coinciden en que la musculatura lisa de la vía aérea es hipercontráctil en el asma. Además, el músculo liso de la vía aérea es una fuente importante de mediadores inflamatorios y de proteínas de la matriz. Diversos informes indicaron que las células del músculo liso de la vía aérea son proinflamatorias, con la expresión de diversos mediadores inmunomodulatorios, como la interleuquina (IL) 1, la IL-6, la IL-8 y prostaglandina E2. La evidencia disponible indica que el músculo liso de la vía aérea es central en la patogénesis del asma, con papeles que exceden al regulador del tono broncomotor.

El contenido de las proteínas de la matriz extracelular está alterado en el asma y diversas investigaciones constataron el aumento de la laminina, la fibronectina, la tenascina, los proteoglicanos y el colágeno tipo I, III y V, así como la disminución del contenido de colágeno IV y las fibras elásticas. El depósito de proteínas en la matriz extracelular es más intenso en la lámina reticular y se conoce como fibrosis subepitelial o engrosamiento de la membrana basal reticular. El engrosamiento de la membrana basal reticular se observó tanto en niños como en adultos y se relacionó con el engrosamiento de la vía aérea, la HRB y la obstrucción pulmonar, así como con las células inflamatorias como los linfocitos T-helpers tipo 2 (Th2) y sus mediadores. El mediador principal del depósito de proteínas en la matriz extracelular es el factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta).

La remodelación de la vasculatura bronquial en el asma comprende la formación de nuevos vasos (neovascularización), el incremento en el flujo circulatorio y el aumento en la permeabilidad vascular. En un ambiente proangiogénico favorable, la vasculatura bronquial es capaz de proliferar. La neoangiogénesis submucosa es una característica reconocida de la remodelación en los adultos y niños con asma y aumenta con la gravedad de la enfermedad.

Las células epiteliales tienen una influencia modulatoria significativa sobre la inflamación de las vías aéreas y los cambios mesenquimáticos subyacentes. En el asma, el epitelio respiratorio está alterado, pero su importancia clínica y patológica no se dilucidó completamente. En diversos estudios se demostró que el epitelio respiratorio en el asma es frágil y produce un defecto en la función de barrera que provoca el empeoramiento en la inflamación de la vía aérea por el aumento de la exposición de las células dendríticas a los alérgenos en el lumen de la vía aérea. Además, el epitelio en el asma reacciona de manera anormal contra las infecciones virales con alteraciones en la apoptosis y, también, se asocia con reparación defectuosa. Otro mecanismo biológico que se observa en el asma es la transición epitelial mesenquimática (TEM), por la cual el epitelio influye directamente en la composición celular de la lámina propia subyacente. La TEM cumple un papel significativo en las patologías fibróticas, como la fibrosis pulmonar idiopática, pero las pruebas en el asma son limitadas. En los estudios in vitro se encontró que el TGF-beta aumenta la TEM en los cultivos de células epiteliales de seres humanos sanos y de pacientes asmáticos, pero necesitan corroboración en los ensayos in vivo.

En el asma se encuentran alteraciones mucosas, como hipersecreción de moco, aumento en el número de las células caliciformes, incremento en las glándulas mucosas y función ciliar alterada.

Los mastocitos y la inmunoglobulina E (IgE) cumplen un papel central en el paradigma del asma alérgico clásico Th2. Los mastocitos tienen relevancia directa en cuanto a la remodelación de las vías áreas, ya que después de su activación sintetizan TGF-beta y el factor de crecimiento básico de los fibroblastos, que son profibrogénicos, y serina proteasas, que provocan la proliferación de los fibroblastos y el aumento en la producción de colágeno tipo I. La IgE también contribuye a la fisiopatología del asma al actuar directamente sobre los basófilos y las células dendríticas. La presencia de eosinófilos también se correlacionó con la remodelación de la vía aérea.

 

Efectos de la terapia contra el asma sobre la remodelación de la vía aérea

Los corticoides constituyen la base de la terapia del asma y sus efectos sobre la remodelación se estudiaron más extensamente en comparación con otras drogas. En teoría, estos fármacos pueden afectar el depósito de proteínas en la matriz extracelular de manera indirecta, mediante su acción sobre las células inflamatorias, como los eosinófilos y los mediadores inflamatorios. Sin embargo, los resultados de los estudios aleatorizados y controlados fueron incongruentes, ya que algunos demostraron una reducción en el engrosamiento de la membrana basal reticular, pero otros, no. Algunas investigaciones señalaron una mejoría en la remodelación epitelial, pero ninguno fue capaz de demostrar una restauración completa del epitelio a su estado normal. Los corticoides redujeron la proliferación del músculo liso de la vía aérea en seres humanos en estudiosin vitro. En un modelo murino, los corticoides inhibieron la hiperplasia del músculo liso de la vía aérea. También, mejoraron la remodelación vascular en el asma, con reducción en el número de vasos, la neoangiogénesis y la permeabilidad vascular.

No se han evaluado en ensayos los efectos de los agonistas de los receptores beta2 adrenérgicos sobre la remodelación de la vía aérea. En los estudios in vitro se demostró que los agonistas beta2 adrenérgicos de acción prolongada (formoterol) potenciaron los efectos beneficiosos de los corticoides (budesonida) sobre la producción de proteoglicanos por parte de los fibroblastos pulmonares.

Pocas investigaciones analizaron los efectos de los antileucotrienos sobre la remodelación. El montelukast mejoró la descamación del epitelio, los tapones de moco, la hiperplasia del músculo liso de la vía aérea y la fibrosis subepitelial en modelos con animales, pero no se realizaron investigaciones en seres humanos.

El efecto de las metilxantinas sobre la remodelación de la vía aérea es desconocido.

Con respecto a los anticolinérgicos, se estudió el efecto del tiotropio sobre la remodelación de la vía aérea, principalmente en modelos con animales, y se demostraron efectos beneficiosos sobre la remodelación del músculo liso de la vía aérea.

El omalizumab, un anti-IgE, ejerce efectos significativos sobre la inflamación, pero los datos sobre su influencia en otros aspectos del asma, como la remodelación, no están bien definidos o fueron incongruentes. En los estudios in vitro se encontró la inhibición de la proliferación del músculo liso de la vía aérea, mientras que en los ensayos clínicos se verificó la reducción del engrosamiento de la membrana basal reticular.

Los antagonistas de la IL-5 influyen sobre la remodelación del asma mediante su acción eosinofílica y los modelos murinos y los pocos estudios clínicos arrojaron resultados promisorios en cuanto a la mejoría en el engrosamiento de la membrana basal reticular.

No hay investigaciones sobre los efectos de la remodelación en el asma de los antagonistas de la IL-17 y del factor de necrosis tumoral alfa, mientras que las investigaciones clínicas encontraron un posible efecto de los antagonistas de la IL-13 sobre la fibrosis mesenquimática. En ensayos con animales, los inhibidores de la tirosinquinasa redujeron la masa del músculo liso de la vía aérea, el engrosamiento de la membrana basal reticular y el depósito de colágeno.

Los efectos de las estatinas, principalmente de la simvastatina, sobre la inflamación y la remodelación se estudiaron en modelos con animales de asma alérgica y ensayos in vitro, también con resultados promisorios. Algo similar se observó con la metformina. Por su parte, la vitamina D demostró un efecto negativo sobre la proliferación del músculo liso de la vía aérea.

La termoplastia bronquial es la única terapia contra el asma, aprobada por la Food and Drug Administration, dirigida a la remodelación de la vía aérea. Es una técnica nueva, no farmacológica, que se utiliza para los pacientes con asma grave persistente que no responden a las terapias usuales. Consiste en la liberación controlada de energía térmica por radiofrecuencia en las vías aéreas proximales para disminuir la masa del músculo liso. Aún se desconoce el efecto exacto de la termoplastia bronquial sobre la estructura de la vía aérea y cómo produce los beneficios clínicos.

 

Conclusión

La remodelación de la vía aérea es una de las características distintivas del asma, pero su causa, la historia natural y el papel exacto que cumple en la fisiopatología de la enfermedad aún no se dilucidó completamente. Los efectos de la terapia contra el asma sobre la remodelación de la vía aérea no se estudiaron extensamente debido, principalmente, a las dificultades para la obtención de las muestras de tejido de las vías aéreas en el marco de los estudios clínicos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología