Controversias sobre la Hipótesis del Amiloide como Factor Etiopatogénico de la Enfermedad de Alzheimer

• TITULO : Controversias sobre la Hipótesis del Amiloide como Factor Etiopatogénico de la Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Morris G, Clark I, Vissel B
• TITULO ORIGINAL : Inconsistencies and Controversies Surrounding the Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease
• CITA : Acta Neuropathologica 2(1), Sep 2014
• MICRO : El papel del amiloide beta como la causa primaria de todas las formas de enfermedad de Alzheimer es materia de debate, dado que podría tratarse de una entidad heterogénea con múltiples causas, por lo que se debe tener precaución al tratar a los pacientes con la forma tardía de la enfermedad, del mismo modo que a quienes presentan la forma familiar.

 

Introducción

Desde la década de 1980 la hipótesis del amiloide comenzó a ser el centro de lo que previamente había sido sólo un campo desestructurado de investigación, con docenas de teorías complejas y no relacionadas. Se convirtió en una forma de describir de manera simple y eficaz la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer a los patrocinadores, las compañías farmacéuticas y el público en general.

La hipótesis comenzó cuando investigadores acostumbrados a observar priones detectaron similitudes entre los cerebros con enfermedad de Creutzfeld-Jacob y biopsias de cerebros con enfermedad de Alzheimer.

Cuando comenzó el interés por las placas, se observó que estaban compuestas por fibras amiloides con polipéptidos pequeños, de unos 40 aminoácidos, que se agregaban masivamente, denominados posteriormente amiloide beta. Los ovillos densos de tipo fibras, llamados actualmente ovillos neurofibrilares, contienen fardos de filamentos tipo hélice de proteína tau asociada con microtúbulos. A fines de la década de 1980 se informó que el péptido amiloide beta derivaba de la proteína precursora de amiloide (PPA), y que era neurotóxico, por lo que comenzó la teoría del amiloide como parte de la patogénesis de la enfermedad. La esencia de la enfermedad de Alzheimer fue entonces que el amiloide beta destruye las neuronas y las sinapsis (primero se postuló que por las placas, y luego también las formas solubles fueron identificadas como noxas importantes), si bien las lesiones histopatológicas no parecían ser causales dado que este péptido se deposita también en individuos con cognición normal.

El objetivo del presente estudio fue demostrar que la conclusión central de la hipótesis del amiloide es prematura, puesto que si bien existen pruebas de que las alteraciones en la expresión y el procesamiento de la PPA pueden ser causa de las formas familiares de enfermedad de Alzheimer, no existe suficiente nivel de pruebas para apoyar que también sea la causa de las formas esporádicas, de comienzo tardío.

Hipótesis del amiloide

La hipótesis del amiloide postula que el amiloide beta, en varias formas, activa una cascada que daña las sinapsis y las neuronas, lo que produce placas de amiloide, ovillos de proteína tau, pérdida de sinapsis y neurodegeneración, que culminan en la demencia. El gen que codifica la PPA se sitúa en el cromosoma 21, y se observó que en individuos con síndrome de Down (trisomía 21) suele haber criterios neuropatológicos de Alzheimer ya a la edad de 40 años, probablemente porque, dado que tienen tres copias del gen, exista un exceso de producción de proteína beta amiloide, componente principal de las placas. Sin embargo, los autores comentan que no se prestó demasiada atención al hecho de que no todas las personas con síndrome de Down efectivamente presentan enfermedad de Alzheimer, a pesar de la mayor producción de PPA y la presencia de placas difusas no fibrilares desde la edad de 8 años. Casi todos los individuos con este síndrome presentan placas fibrilares y ovillos en la quinta década de la vida, pero sólo el 70% presenta manifestaciones clínicas de demencia en la séptima década.

En familias con enfermedad de Alzheimer se identificaron mutaciones en el gen que codifica la PPA, así como en las presenilinas 1 y 2, subunidades catalíticas clave de la secretasa gamma, que corta la PPA. El procesamiento anómalo de esta proteína podría asociarse con mayores niveles de amiloide beta o con las formas de 42 o 43 aminoácidos, lo que desencadenaría la agregación de la proteína y el fenotipo de enfermedad de Alzheimer (esto fue corroborado en modelos con ratones transgénicos). Los investigadores consideran que estas conclusiones se basaron en la aceptaciónde que el amiloide beta, y no la expresión anómala de PPA o sus productos, provoca la enfermedad en Alzheimer, dado que el amiloide es un componente fundamental de las placas y es neurotóxico en células sanas. La hiperfosforilación de la proteína tau se consideró un mediador importante de los efectos neurotóxicos del amiloide.

También postulan que, puesto que las formas familiares de la enfermedad representan menos del 5% de los casos, parece presuntuoso haber extrapolado el papel del amiloide beta a todas las formas de enfermedad de Alzheimer sobre la base de pruebas genéticas que sugerían el papel del mal procesamiento de PPA en la forma familiar. Esta forma es diferente de la esporádica no solo en la edad de aparición sino también en la progresión temporal, los síntomas cognitivos y los hallazgos histopatológicos, y un tercio de los pacientes tienen síntomas no relacionados con la memoria, en comparación con el 6% en la forma tardía. No se halló asociación genética directa entre el gen de la PPA o sus enzimas de procesamiento con las formas esporádicas; los únicos factores genéticos identificados que podrían estar relacionados son el genotipo E4 de la apolipoproteína (asociado con menor eliminación de amiloide beta, y posiblemente acción sobre la inmunidad innata) y una variante del gen TREM2, relacionado con exceso de respuesta de la inmunidad innata.

La pérdida de sinapsis reduce la masa de dendritas y puede preceder a la pérdida de neuronas; en modelos murinos con enfermedad de Alzheimer se puede observar déficit de la plasticidad sináptica incluso al mes de vida, y existen pruebas de que el número de sinapsis neocorticales se correlacionan más adecuadamente con la cognición que las placas de amiloide o los ovillos neurofibrilares; en el cerebro humano con la enfermedad se observa una gran cantidad de pérdida de sinapsis. En el modelo con ratones, la pérdida de sinapsis se asoció con su eliminación excesiva, más que con fallas en su formación.

Existen varios hallazgos in vitro importantes sobre esta patología, como que los oligómeros de amiloide beta se unen exclusiva y rápidamente con terminales de sinapsis, con lo que alteran las estructuras presinápticas y postsinápticas en neuronas cultivadas, lo que afecta las terminales excitatorias pero no las inhibitorias. Los efectos del amiloide beta en la formación de sinapsis, el crecimiento de neuritas y su arborización dependen de la concentración, y este reduce rápidamente la expresión de receptores relacionados con la memoria, como N-metil-D-aspartato (NMDA) o EphB2. En cortes de órganos se halló que concentraciones fisiológicas de dímeros y trímeros, pero no de monómeros, de amiloide beta inducen pérdida de sinapsis en el hipocampo, mediante la activación de receptores NMDA. Niveles subletales de amiloide beta reducen la densidad de las espinas, aumentan su longitud y reducen su motilidad. La expresión selectiva de PPA en neuronas presinápticas y postsinápticas, con sobreproducción de amiloide beta en dendritas o axones, reduce la densidad de las espinas y la plasticidad.

En hipocampo de ratones se halló que la inyección de oligómeros de amiloide beta extraídos de cerebros de seres humanos con enfermedad de Alzheimer inhibía la potenciación a largo plazo, favorecía la depresión a largo plazo, reducía la densidad de las espinas dendríticas y alteraba la memoria y el aprendizaje. La inyección de oligómeros de amiloide beta 42 soluble en el hipocampo de ratones despiertos simula la enfermedad de Alzheimer, con pérdida de neuronas, aunque las concentraciones utilizadas fueron altas. En líneas de ratones transgénicos que producen niveles altos de amiloide beta soluble se observaron reducciones en la densidad de las espinas dependientes de la edad y del genotipo. Es posible observar que existen placas de amiloide beta sin pérdida de sinapsis, así como pérdida de sinapsis y dendritas en áreas en las que no hay acumulación de amiloide beta, si bien ésta suele estar exacerbada en zonas cercanas a las placas de amiloide beta. Se desconoce en profundidad la importancia de los oligómeros de amiloide beta en las enfermedades en los seres humanos, y en las formas tempranas de enfermedad de Alzheimer podría haber disfunción de los genes que regulan sinapsis en forma independiente de las alteraciones en la expresión de PPA y los reguladores de su metabolismo.

Aplicación clínica de la hipótesis del amiloide

En estudios con ratones se detectó que la eliminación del amiloide alivia los síntomas de Alzheimer, por lo que se intentó inmunizarlos en forma activa o pasiva para reducir el amiloide fibrilar y el depósito de placas amiloides, lo que se asoció con menos lesiones neuríticas y protección del deterioro cognitivo.

La Food and Drug Asministration (FDA) estadounidense aprobó cinco fármacos para la enfermedad de Alzheimer: donepecilo, galantamina, memantina, rivastigmina y tacrina. Ninguno de estos agentes se relaciona con la hipótesis del amiloide, ni fueron probados en ratones transgénicos con Alzheimer antes de ser utilizados clínicamente. Varios tratamientos antiamiloide fueron probados en ratones y en seres humanos, y están dirigidos a tratar la proteína amiloide beta por inmunización activa o pasiva o bien inhiben o modulan la secretasa gamma o la beta, o la presenilina. Estos tratamientos han fracasado por el momento, puesto que no se asociaron con mejoría funcional ni modificaron el curso de la enfermedad, posiblemente porque la enfermedad no es tratada en etapas suficientemente tempranas.

Hay estudios en curso en los que se está evaluando el uso de anticuerpos antiamiloide beta en sujetos presintomáticos con riesgo familiar de Alzheimer temprano, pero los autores consideran que aun si son exitosos no confirmarán la hipótesis del amiloide en las formas tardías de la enfermedad. En otro estudio se tratarán pacientes presintomáticos en quienes se espera la aparición de enfermedad de Alzheimer tardía por los resultados de las neuroimágenes. Los anticuerpos antiamiloide beta solanezumab y crenezumab no fueron capaces de atacar el amiloide beta en seres humanos con la misma eficacia con la que lo hicieron en modelos en animales, tanto cuando el blanco eran las placas como cuando eran las formas solubles.

Pruebas de que la hipótesis amiloide es errónea

Hasta un 40% de los ancianos sin demencia pueden presentar criterios neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer, y existe una correlación positiva entre los depósitos de amiloide beta y una mayor concentración de proteína tau fosforilada, incluso en pacientes con cognición normal (con estudios de neuroimágenes positivos en 10% a 30% de los casos). Aproximadamente, 50% de los individuos mayores de 85 años presentan enfermedad de Alzheimer, y este porcentaje llega a 77.5% en individuos de 100 años con confusión leve o demencia grave. Estos hallazgos podrían indicar que el depósito de amiloide se asocia fundamentalmente con el envejecimiento normal, y no sería una enfermedad por sí misma.

Se postuló que la presencia de gran cantidad de placas en personas con cognición normal sería indicativa de estadios preclínicos de Alzheimer, ya que la progresión de disfunción cognitiva leve a enfermedad franca se asocia con los depósitos de amiloide beta. Sin embargo, recientemente se observó que algunos pacientes sin demencia pueden tener el mismo grado de afección por placas que quienes sí presentan demencia, y la acumulación de amiloide se estabiliza, a pesar de que la cognición empeora con el tiempo. Otros marcadores de avance de la enfermedad, como la pérdida de sinapsis, los ovillos neurofibrilares y la activación de la microglía, sí se correlacionan con el curso de la enfermedad, y la neurodegeneración puede aparecer en forma independiente de la acumulación de placas.

Algunas explicaciones de estos hallazgos son que el tipo de placa podría ser importante para predecir el deterioro cognitivo (las difusas y fibrilares podrían ser propias del envejecimiento normal, si bien estas últimas parecen ser tóxicas), las placas podrían ser tóxicas únicamente cuando se unen a iones metálicos, algunos sujetos podrían tener reservas cognitivas para lidiar con mayores niveles de amiloide, las fibrillas amiloides podrían ser biológicamente inertes, los oligómeros de amiloide beta, y no las placas (que serían productos ocasionales del corte de la PPA), podrían ser la causa del Alzheimer, la placa podría ser la causa de la enfermedad sólo en algunos casos o bien las placas podrían ser útiles para mantener el suministro vascular durante la vejez.

En cuanto a la nueva formulación de esta teoría de que serían elementos solubles de amiloide beta los responsables de la aparición del Alzheimer, los autores afirman que en los ratones con esta enfermedad existen oligómeros en el cerebro, pero esto no se correlaciona con el deterioro cognitivo, si bien en un estudio de autopsias se hallaron oligómeros en pacientes con Alzheimer pero no en controles con cognición normal. En otra investigación se afirmó que los oligómeros podían diferenciar la enfermedad de Alzheimer de la demencia sin esta enfermedad y sujetos con cognición normal, pero no se explicitó qué manifestación de los oligómeros amiloide beta son tóxicos. Los autores incluso postulan que los oligómeros de amiloide beta podrían ser un artefacto de la técnica, y no estar presentes en el tejido original.

Otro argumento en contra de esta hipótesis es el hecho de que hasta un 50% de los casos presentan hallazgos histopatológicos mixtos de otros cuadros neurodegenerativos, como cuerpos de Lewy por acumulación de sinucleína alfa. Es posible que la enfermedad de Alzheimer sea heterogénea en su presentación debido a que sus causas sean también heterogéneas, e incluyan factores no genéticos, como la presencia de diabetes tipo 2. No existen pruebas contundentes de que en seres humanos con Alzheimer haya sobreexpresión de PPA en el cerebro, modelo utilizado en ratones habitualmente (en los que no se suele observar gran proporción de pérdida de neuronas), que podría no ser el más relevante para probar tratamientos contra esta enfermedad. Estudios de señales moleculares indican que existe gran complejidad en la enfermedad de Alzheimer, con varios cambios transcripcionales que diferencian la enfermedad del envejecimiento normal, y se halló que hay perfiles de neuroinflamación y metabolismo de lípidos alterados incluso en estadios tempranos.

En individuos con formas familiares de la enfermedad por mutaciones en la presenilina 1, se halló heterogeneidad en los fenotipos clínicos y neuropatológicos, y en muchos casos no se modificó el cociente entre amiloide beta 42 y 40. Mutaciones en las presenilinas se han asociado con neurodegeneración independiente del depósito de placas de amiloide, y además se han detectado en individuos con otras demencias, como la frontotemporal, por cuerpos de Lewy, por atrofia cortical posterior y atípica. Las presenilinas se han asociado con funciones como la macroautofagia, el transporte de vesículas con PPA, la supervivencia celular, el corte de varios sustratos, la función sináptica y el sistema inmunitario innato (posiblemente relacionado con la neuroinflamación presente en las formas tempranas de enfermedad de Alzheimer, independientemente de la presencia de amiloide).

La apolipoproteína E parece suprimir la secreción de factor de necrosis tumoral (TNF), y un fármaco similar a esta apolipoproteína ha sido utilizado exitosamente para tratar modelos experimentales de enfermedades neurodegenerativas, en forma independiente del amiloide beta. La inhibición de la secretasa alfa ADAM10 se asoció con depleción de la PPA soluble alfa y fenotipos de formas esporádicas de la enfermedad, lo que corroboró el papel independiente de los productos de corte de PPA distintos del amiloide beta en esta patología.

Futuro de las teorías y conclusiones

Se sugirió que existen factores etiopatogénicos similares entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes tipo 2, por lo que se postuló que la primera sería consecuencia de resistencia cerebral a la insulina, fenómeno ya descrito. Esta idea es coherente con el concepto de que la enfermedad de Alzheimer es una patología inflamatoria, puesto que el TNF induce resistencia a la insulina, y en modelos experimentales el bloqueo de este factor y el control de la resistencia han revertido la enfermedad. Otra teoría es que la neuroinflamación mediada por la microglía y los astrocitos desencadena la enfermedad; existen pruebas de que es necesario que haya citoquinas inflamatorias para que haya PPA en exceso y se regule por aumento el corte hacia la forma de amiloide beta.

Es posible también que la proteína tau tenga un papel importante en esta enfermedad en algunos casos, pero existen informes de que en mamíferos que hibernan se observa proteína tau hiperfosforilada que no afecta las neuronas. La microglía y los astrocitos son componentes esenciales de la biología normal de las sinapsis, incluyendo su eliminación, formación y mantenimiento, por lo que la disfunción en la comunicación con estas, posiblemente por acción de citoquinas proinflamatorias, podría provocar la pérdida de sinapsis que se observa en la enfermedad de Alzheimer, en forma independiente o conjunta con el amiloide beta. Es posible que la PPA, junto con la presenilina y otros factores, tenga efectos en la sinapsis mediante acciones en la función de la glía, lo que se asociaría con el exceso o la pérdida de sinapsis.

Los autores concluyen que el papel del amiloide beta como la causa primaria de todas las formas de enfermedad de Alzheimer es debatible, dado que podría tratarse de una entidad con heterogeneidad de causas, por lo que se debe tener precaución al tratar a los pacientes con la forma tardía de la enfermedad, del mismo modo que a quienes sufren la forma familiar. Postulan que se debe tener en cuenta la neuroinflamación mediada por la glía, y cómo su función alterada en las sinapsis (eventos tempranos en la enfermedad de Alzheimer) podría ser la causa de esta patología.

Desde la década de 1980 la hipótesis del amiloide comenzó a ser el centro de lo que previamente había sido sólo un campo desestructurado de investigación, con docenas de teorías complejas y no relacionadas. Se convirtió en una forma de describir de manera simple y eficaz la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer a los patrocinadores, las compañías farmacéuticas y el público en general.

Especialidad: Bibliografía - Neurología